「糖有毒」！高血糖會導致每個細胞每秒泄漏10萬個ATP分子

人類關於糖尿病的最早記載，始於公元前1500年的古埃及。

雖然在接下來的3500多年裡，糖尿病從可怕的絕症變成了可防可控的慢性病，但是時至今日，我們對於糖尿病究竟是如何發生的依然知之甚少。

也正是這份無知，讓人類對糖尿病少了幾分敬畏。

瑞典隆德大學Albert Salehi團隊發表在著名期刊《細胞代謝》上的研究成果[1]，或許能給我們當頭棒喝。

他們發現，2型糖尿病患者的高血糖水平，會導致生產胰島素的β細胞變得「千瘡百孔」，以至於單個β細胞在每秒鐘的時間裡，至少向周邊組織環境中泄漏100000個ATP分子。

ATP是什麼？它可是人體內最直接的能量來源。沒有了它，一切生命活動終將停止。

生產降糖物質胰島素的β細胞就是這樣被活活餓死的。

很諷刺是不是？血液中充滿了葡萄糖，β細胞卻餓死了。

高血糖是有毒的。

Albert Salehi

自1980年以來，糖尿病發病率在全球呈高速增長趨勢。根據世界衛生組織首份《全球糖尿病報告》顯示[2]：截至2014年，全球成人糖尿病患者數量高達4.22億，而1980年時這一數字還只是1.08億。

大多數2型糖尿病繼發於肥胖，以及肥胖導致的胰島素抵抗。在這種情況下，為了降低血糖，β細胞只能開足馬力生產更多的胰島素來應對。在歷經多年的前驅糖尿病的階段之後，β細胞會逐漸不再生產更多的胰島素去應對胰島素抵抗，這時2型糖尿病就上身了[3]。

2013年的糖尿病患者人數，以及2035年可能的人數

高血糖對人體的傷害，那可真是全身性的，例如β細胞和心血管系統，甚至大腦，這就是所謂的葡萄糖毒性[4]。為了降低高血糖對身體的毒害，我們發明了二甲雙胍降低血糖的來源[5]；還找到了增強葡萄糖儲存細胞對胰島素敏感性的藥物，或者刺激已經不堪重負的β細胞多合成胰島素的藥物[4]；甚至還有阻止腎對葡萄糖重吸收的降血糖方法[6]。

不過，上面的藥物都不能有效地保護β細胞，也不能預防2型糖尿病[7]。然而，以葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）變弱為特徵的β細胞功能紊亂，恰恰是2型糖尿病的主要問題[8]。

我們需要搞清楚高血糖究竟是如何傷害了β細胞。

2型糖尿病發病風險與年齡和BMI之間的關係（為女同胞感到難過）

Salehi和Wollheim團隊的研究人員注意到，之前的研究表明，β細胞中線粒體功能的紊亂與2型糖尿病有關[9]。而在線粒體外膜上，電壓依賴性陰離子通道（VDAC1）是最豐富的蛋白，它們甚至掌握著細胞的生死[10]。

巧的是，在阿爾茨海默病的研究中，研究人員早就發現，在阿爾茨海默病早期，VDAC1就難逃干係[11]，而且用VDAC1的抗體抑制VDAC1的活性，可以保護神經細胞免受澱粉樣β（Aβ）肽誘導的神經毒性[12]。

於是研究人員就想知道高血糖對β細胞的傷害是不是通過VDAC1實現的。如果是，這種傷害又是如何實現的，以及能不能被阻斷。

這第一步，就是直接拿2型糖尿病供體的胰島和沒有糖尿病供體的胰島做個比較。在mRNA和蛋白水平的比較發現，2型糖尿病供體的胰島VDAC1的表達上調，在蛋白水平上也是同樣的結果。如此看來，在2型糖尿病患者的體內，血糖水平與VDAC1之間是存在聯繫的。

為了在血糖水平與VDAC1之間建立更直接的聯繫，研究人員又嘗試用不同濃度的葡萄糖處理離體培養的人胰島細胞，觀察葡萄糖毒性是否確實存在。

研究人員用足以導致β細胞出現GSIS的高濃度葡萄糖（20mM）處理胰島細胞，發現這些胰島細胞表現出了2型糖尿病的特徵，VDAC1的表達水平確實上升；而經10mM的葡糖糖處理的胰島細胞，VDAC1的表達水平沒有變化。如此看來，β細胞的VDAC1過量表達確實是高血糖水平誘導的。

不過，奇怪的是，在非常低的葡萄糖水平（5mM）下，即使通過其他手段促進VDAC1高表達，也沒有導致β細胞受傷。隨後研究人員發現，只有在葡萄糖水平很高的情況下，VDAC1高表達才會損害β細胞的功能。

這表明，VDAC1高表達對β細胞的傷害與高血糖（葡萄糖毒性）是偶聯的。而且研究人員最後發現，高血糖是通過表觀遺傳控制VDAC1的表達的。

下面一個問題是，VDAC1高表達怎麼就傷害β細胞了呢？

由於VDAC1是細胞膜上的通道蛋白，所以研究人員決定看看過量表達的VDAC1都跑到哪裡安家去了。

之前的研究已經表明，VDAC1離子通道蛋白主要定位在線粒體外膜上[13]，它主要功能是調節線粒體的體積、從線粒體里往外轉運ATP等代謝產物[14]。對於維持線粒體和細胞的穩定非常重要。

不過，當研究人員給2型糖尿病供體中獲取的β細胞中的VDAC1離子通道蛋白加上熒游標記之後，卻意外地發現，這個本該在線粒體外膜上安家的通道蛋白，大量定位在β細胞的細胞膜上了！

這樣的話，肯定會導致ATP等代謝產物從β細胞中大量外泄啊~~

左邊是健康的β細胞，右邊是深受高血糖毒害的β細胞；小紅點是VDAC1通道蛋白

研究人員有點兒不相信自己的眼睛。

他們從2型糖尿病供體和非糖尿病供體的胰島中，取出相應組織染色，發現在2型糖尿病供體的胰島中，β細胞表面確實出現了大量本不該出現的VDAC1離子通道蛋白。

研究人員很快又在體外培養的人β細胞中發現了類似的現象。

難不成2型糖尿病患者的β細胞最終是被活活餓死的？

為了證實這個結果，研究人員進一步分析了VDAC1離子通道蛋白在β細胞表面安家對β細胞的影響。結果證實了他們的猜想，大量的ATP從β細胞中外泄。此時的β細胞猶似被「萬箭穿心」，體內的能量順著萬千孔洞往外泄……

據研究人員評估，每個β細胞每秒鐘至少要向細胞外泄露100000個ATP分子[15]！

顯然，ATP如此高速外泄，再加上高血糖帶來的葡萄糖毒性的影響，β細胞肯定是撐不了太久的。

在我眼中，β細胞變成這樣了

既然原因已經找到了，那這還有沒有得治呢？

實際上，在研究人員分析2型糖尿病供體的樣本時就發現，二甲雙胍似乎可以解圍。後來經過確認，研究人員發現，二甲雙胍確實可以通過抑制VDAC1離子通道蛋白的活性，幫助β細胞解圍。

這也是科學家首次發現二甲雙胍還可以通過這個途徑降血糖。實際上，近來也有研究表明，二甲雙胍降糖不是通過改善胰島素的分泌，而是保護β細胞[16]。恰恰與本研究暗合。

二甲雙胍這一新功能的發現讓人欣喜。由於VDAC1離子通道蛋白與阿爾茨海默病之間的關係，二甲雙胍既然可以抑制VDAC1離子通道蛋白的活性，那麼或許二甲雙胍對阿爾茨海默病也有一定的保護或治療效果也未可知。

雖然科學家在這裡發現了一個可以保護β細胞的新靶點，但是在針對這個靶點的藥物要走向臨床還有很多研究要做。距離患者用上藥，恐怕還有很長的時間。

無論如何，控制血糖的終極辦法可能還是老一套最有效，「管住嘴，邁開腿，減減肥」。畢竟，1年前，發表在《柳葉刀》上的DiRECT臨床研究表明：通過飲食管理一年減掉30斤，86%的肥胖糖尿病患者可擺脫2型糖尿病。

參考資料：

[1].Zhang E, Alamily I M, Mohammed S, et al. Preserving Insulin Secretion in Diabetes by Inhibiting VDAC1 Overexpression and Surface Translocation in β Cells[J]. Cell Metabolism, 2018. DOI：10.1016/j.cmet.2018.09.008

[2].World Health Organization. Global report on diabetes[M]. World Health Organization, 2016.

[3].Weir G C, Bonnerweir S. Five Stages of Evolving Beta-Cell Dysfunction During Progression to Diabetes[J]. Diabetes, 2004. DOI：10.2337/diabetes.53.suppl_3.S16

[4].Wajchenberg B L. β-Cell Failure in Diabetes and Preservation by Clinical Treatment[J]. Endocrine Reviews, 2007, 28(2): 187-218. DOI：10.1210/10.1210/er.2006-0038

[5].Foretz M, Guigas B, Bertrand L, et al. Metformin: From Mechanisms of Action to Therapies[J]. Cell Metabolism, 2014, 20(6): 953-966. DOI：10.1016/j.cmet.2014.09.018

[6].Palanisamy S, Yien E, Shi L, et al. Systematic review of efficacy and safety of newer antidiabetic drugs approved from 2013 to 2017 in controlling HbA1c in diabetes patients[J]. Pharmacy, 2018, 6(3): 57. DOI：10.3390/pharmacy6030057

[7].Aroda V R, Knowler W C, Crandall J P, et al. Metformin for diabetes prevention: insights gained from the Diabetes Prevention Program/Diabetes Prevention Program Outcomes Study[J]. Diabetologia, 2017, 60(9): 1601-1611. DOI：10.1007/s00125-017-4361-9

[8].Meier J J, Bonadonna R C. Role of Reduced β-Cell Mass Versus Impaired β-Cell Function in the Pathogenesis of Type 2 Diabetes[J]. Diabetes Care, 2013. DOI：10.2337/dcS13-2008

[9].Anello M, Lupi R, Spampinato D, et al. Functional and morphological alterations of mitochondria in pancreatic beta cells from type 2 diabetic patients[J]. Diabetologia, 2005, 48(2): 282-289. DOI：10.1007/s00125-004-1627-9

[10].Shoshanbarmatz V, De Pinto V, Zweckstetter M, et al. VDAC, a multi-functional mitochondrial protein regulating cell life and death[J]. Molecular Aspects of Medicine, 2010, 31(3): 227-285. DOI：10.1016/j.mam.2010.03.002

[11].Fernandezechevarria C, Diaz M, Ferrer I, et al. Aβ promotes VDAC1 channel dephosphorylation in neuronal lipid rafts. Relevance to the mechanisms of neurotoxicity in Alzheimer"s disease.[J]. Neuroscience, 2014: 354-366. DOI：10.1016/j.neuroscience.2014.07.079

[12].Smilansky A, Dangoor L, Nakdimon I, et al. The Voltage-dependent Anion Channel 1 Mediates Amyloid β Toxicity and Represents a Potential Target for Alzheimer Disease Therapy[J]. Journal of Biological Chemistry, 2015, 290(52): 30670-30683. DOI：10.1074/jbc.M115.691493

[13].Thinnes F P. After all, plasmalemmal expression of type-1 VDAC can be understood. Phosphorylation, nitrosylation, and channel modulators work together in vertebrate cell volume regulation and either apoptotic pathway.[J]. Frontiers in Physiology, 2015: 126-126. DOI：10.3389/fphys.2015.00126

[14].Shoshanbarmatz V, De Pinto V, Zweckstetter M, et al. VDAC, a multi-functional mitochondrial protein regulating cell life and death[J]. Molecular Aspects of Medicine, 2010, 31(3): 227-285. DOI：10.1016/j.mam.2010.03.002

[15].Knudsen J G, Rorsman P. β Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes: Drained of Energy?[J]. Cell metabolism, 2019, 29(1): 1-2. DOI：10.1016/j.cmet.2018.12.015

[16].Retnakaran R, Choi H, Ye C, et al. Two‐year trial of intermittent insulin therapy vs metformin for the preservation of β‐cell function after initial short‐term intensive insulin induction in early type 2 diabetes[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2018, 20(6): 1399-1407. DOI：10.1111/dom.13236

[17].Lean M E, Leslie W S, Barnes A C, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial[J]. The Lancet, 2017, 391(10120): 541-551. DOI：10.1016/S0140-6736(17)33102-1

本文作者丨BioTalker

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