基因驅動成功在實驗小鼠身上實現！特定性狀可主動遺傳至每一個後代

保守主義者和生物倫理學家常常帶著驚奇、興奮和恐懼的混合心情來看待被稱為「基因驅動」的編輯DNA。基因驅動(是指特定基因有偏向性地遺傳給下一代的一種自然現象)違背了正常的遺傳規則，它確保了這些基因會被遺傳給母體所有的後代，而不僅僅只是一半的後代(正常情況);因此，它們具有一種可怕的潛力，即可以迅速和不可逆轉地改變一整個人口。關於基因驅動的許多爭論主要集中在用它們來控制危險害蟲的可操作性(和人類的自大)上，因為昆蟲是唯一一種被證明基因驅動是有效的動物。

但現在情況已經不同了，在發表於《自然》雜誌上的一篇論文中，聖地亞哥加利福尼亞大學的生物學家首次證明，目前的基因驅動技術在哺乳動物，老鼠身上也起作用(至少在一定程度上)。他們的發現突出了基因驅動在現實世界中發揮作用的潛力，但也揭示了其重大的局限性。至少在未來一段時間內，這些「主動遺傳」技術更有可能是作為實驗室工具，而不是我們重塑自然的工具。

北卡羅萊納州立大學的昆蟲學家和進化生物學家弗雷德·古爾德把基因驅動比作庫爾特·馮內古特小說《貓的搖籃》中虛構的物質，冰- 9，那是一種奇怪的冰，它能凍結所有其接觸到的水。基因驅動之所以傳播得很快是因為它們是一組遺傳元素，能自發地將自己從母親的染色體複製到匹配的父親的染色體，反之亦然。在複製自身的過程中，基因驅動也可以在插入點添加、刪除或修改基因。早在2003年，基因驅動還只被認為是在理論上存在的可能性，但在2012年，CRISPR/Cas9基因組編輯技術的出現突然讓基因驅動變得更加可行。

儘管法律限制、倫理擔憂和對意外後果的恐懼阻礙了基因驅動在野外進行測試，但它們可能帶來的假想好處仍然誘惑著科學家繼續研究它們。一個受到良好調控的基因驅動可以挽救數百萬人的生命，例如使按蚊變得對瘧原蟲的感染具有抵抗力。

人們對開發控制大鼠和小鼠的基因驅動也很感興趣，因為這些入侵物種常常嚴重威脅著野生動物。在大約一個世紀前，掠食性大鼠來到了北太平洋至關重要的信天翁繁殖地，中途島(Midway Island)，結果它們幾乎將信天翁滅絕了，1995年，一場大規模的毒殺行動消滅了島上的大鼠，這才拯救了信天翁，但環保人士更希望在類似的其他情況中有一種不那麼生硬的武器來阻止那些不受歡迎的哺乳動物。(根據一年前的報告，中途島的老鼠現在正成為鳥類的新威脅。)

然而，最先吸引發育生物學家金伯利·庫珀(Kimberly Cooper)涉足老鼠基因驅動技術的並不是保護，而是進化。在加州大學聖地亞哥分校的實驗室里，她和同事們正在研究跳鼠的進化過程。跳鼠是一種長腿嚙齒類動物，具有跳躍的兩足步態，在幾千萬年前從鼠系中分離出來。庫珀和她的同事們正試圖通過讓實驗小鼠逐漸具有更多跳鼠的特徵，以此來尋找導致這種進化轉變的未知基因變化組合。

但是對於哺乳動物來說，這類項目的工作是非常繁重的，因為將所需的基因通過傳統育種的方式來植入到單個動物身上涉及到許多方面。基因實驗通常需要一個性狀的純合子動物來完成，這意味著這些動物的母系和父系染色體上都帶有相關基因的副本。為了培育出只有三種目標突變的純合子小鼠，研究人員可能需要將數百隻甚至數千隻帶有單染色體突變的小鼠進行雜交。但庫珀的跳鼠計劃也可以很簡單的只需要10隻純合子小鼠或更多的基因。

她說：「我一直認為這是不可能的，因為多種基因組合在老鼠身上是一團糟，你需要非常多的動物，還需要花費很多時間和金錢。」

但三年前，她受到啟發，跟隨了UCSD的同事瓦倫蒂諾·甘茨(Valentino Gantz)和伊桑·比爾(Ethan Bier)的腳步，這兩位生物學家最近在果蠅身上展示了他們所謂的「主動遺傳」。主動遺傳是指利用遺傳元素來增加特定性狀的遺傳幾率，使其超過孟德爾首次觀察到的50%的正常遺傳率;甘茨和比爾將基因驅動歸類為主動遺傳的一種自我延續的形式。

庫珀說：「我意識到同樣的技術也可以在實驗室中應用，這種技術可以理想地提高編輯過的基因的遺傳率。」這也將允許庫珀引入老鼠以外的物種的基因。「你可以製造以前無法製造的基因複雜動物。」

正如庫珀和她的團隊在他們的新論文中所描述的那樣，他們設計了一種主動的基因機制，使一種「標記」基因能夠在小鼠譜系中迅速傳播。庫珀強調，他們所做的並不是技術上的基因驅動：作為一種安全措施，她的機制的兩個部分——一個部分負責切割DNA，另一個負責瞄準切割目標——被分離到基因組的不同部分，這種分離防止了機制不受控制地在多代之間傳播。儘管如此，它的成功還是為哺乳動物基因驅動的這個概念提供了證據。

但就算是這樣，這種成功也伴隨著一些警告。出乎意料，庫珀的主動基因系統在雄性小鼠身上並不起作用，它只在雌性老鼠身上起作用，而且即使是在雌性老鼠中，這種機制最多也只有70%的幾率起作用。

庫珀說：「如果現在有人試圖利用這種機制來構建一種基因驅動，那麼這種基因不會很快在人群中傳播，可能也不會持久。」僅對雌性有效的這個限制也會降低基因驅動開發新實驗室動物品系的效率，但至少可以加快育種進程。

她和她的同事懷疑，基因複製機制在男性和女性身上的表現之所以不同是因為精子和卵子的生產方式存在細微的差異。在卵細胞中，成對的染色體可能在生產過程的較早階段相互排列，從而提高了如果其中一條染色體被切割，細胞將用來自伴侶的所需DNA來修復它的幾率。庫珀說：「如果我們能把握好時機，也許就能提高這個機制的效率，並且使其在男性身上也可以發揮作用。」

加州大學歐文分校(University of California, Irvine)的分子遺傳學家安東尼·詹姆斯(Anthony James)說，經過一些改進，主動遺傳最終應該會對培育複雜的實驗室動物有用，不同的科學領域都需要它們來進行基因研究，現在這個技術為傳統的培育方式提供了一種高效得多的替代方法。(2015年，詹姆斯與甘茨和比爾合作過，對蚊子進行了抗瘧疾基因驅動的實驗。)他說，在過去，用許多基因的特定組合進行小鼠常規育種可能需要10年的時間;主動遺傳可能會將這個時間縮短到一至兩年。

用CRISPR技術將基因一個接一個地植入小鼠體內也是一種方法，但他相信，主動遺傳將會比這個方法更好。「普通的舊CRISPR技術對於修改本來已經存在的基因有比較好的效果，但如果你是想添加基因，或者把它們換掉然後替換它們的話，主動遺傳系統會更好。」

舊金山格萊斯頓研究所(Gladstone Institutes)的遺傳學家布魯斯·康克林(Bruce Conklin)對庫珀發表在《自然》(Nature)雜誌上的研究發表了評論，康克林表達出來的熱情則謹慎得多：「它很有價值，但有了CRISPR技術，我們(已經)可以非常迅速地製造出非常複雜的模型。」儘管如此，他還是非常欣賞研究對男性女性細胞間的生物差異的強調，他認為，論文所擁護的主動遺傳方法可能有助於我們理解DNA修復和分子生物學的其他基本機制。

因為它們的潛在用途存在爭議，基因驅動在哺乳動物身上似乎比在昆蟲身上更難實現，但庫珀看到了好的一面，提高哺乳動物主動遺傳的效率還需要幾年的時間，她說：「在這段時間中，我們可以就野生環境下(基因驅動)可以做什麼、應該做什麼進行嚴肅的討論。」

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