大腦被認為是一個無菌器官？人體通過血腦屏障來保護大腦！

據報道，一項令人意外的新研究結果吸引了神經科學界的關注。羅莎琳達·羅伯茨（Rosalinda Roberts）是美國阿拉巴馬大學的神經學家，她已經習慣於在大腦中看到各種奇怪的形狀。

過去30多年裡，她在電子顯微鏡下觀察了無數的大腦組織，經常會遇到「未知物體」——不應該出現在組織里的小顆粒或小球體，而且似乎與她研究的突觸等結構沒什麼關係。

她解釋道：「我會說，『好吧，我不會注意那些。』」現在一切都改變了。

電子顯微鏡下人體大腦中軸突旁邊的細菌（紅色箭頭）。最左邊的那個細菌似乎正在鑽入軸突內部。

在大腦中發現細菌通常是非常糟糕的消息。人體通過血腦屏障來保護大腦免受各種細菌的侵襲，而大腦也被認為是一個無菌器官。

當屏障被破壞時，諸如腦炎和腦膜炎等疾病就可能發生。當羅伯茨和她的同事，夏琳·法默（Charlene Farmer）和考特尼·沃克（Courtney Walker），意識到組織玻片中的這些未知物體其實是細菌時，都感到非常驚訝。

這些細菌中有許多剛好處在「舉步欲邁」的時刻，正準備進入神經元或穿過軸突。還有些細菌正處於分裂過程。

它們還很挑剔，十分偏愛大腦中的某些區域，而周圍的大腦組織並沒有出現炎症跡象。當這些細菌存在於大腦中時，如果那個人是活著的，就說明它們並不是致病菌。

如果研究結果能被證實——尚未明確排除污染的可能——那麼這項工作就開闢了研究微生物組和疾病的新途徑。

研究小組在今年11月的神經科學協會年會上發表了他們的結果。近日，Nautilus網站採訪了羅莎琳達·羅伯茨，以下就是此次訪談的主要內容。

你覺得是什麼使你的圖像引起這麼多人的關注？

如果在一個人活著的時候，真的有細菌從腸道進入大腦，那這就是真正的範式轉變，因為大腦與其他器官相比，一直都被認為是無菌的。在非創傷、非感染的大腦組織樣品中找到細菌，完全出乎了我們的意料。

這一系列研究是如何開始的？

我的整個職業生涯幾乎都在研究精神分裂症。我的研究方法是觀察精神分裂症患者死後大腦中可能存在的突觸差異和病理學特徵。

多年來，在看到這些未知物體時，我會忽視它們。然後，我有一個本科生，考特尼·沃克，她正在阿拉巴馬大學修讀榮譽課程。

當時她研究的是黑質（substantia nigra），這是大腦中含有多巴胺神經元的區域。她一直看到這些物體——我們稱之為「那些東西」——並且一直在探討這個問題。這開始成為困擾實驗室的一個謎團。

你是怎麼知道這些物體是細菌的？

根據形態學標準，我開始懷疑它們是細菌。我向一位細菌學家展示了這些圖片，他說「這些是細菌」。

然後，我們又進行了一次核糖體分析，發現它們是腸道細菌。這非常有趣，因為目前學界對腸道-大腦的研究很感興趣。

我們對腸道-大腦行為的了解有多少？

你可以通過調整微生物群來操縱（動物的）行為和認知，甚至結構。以無菌小鼠為例，它們體內沒有微生物群，如果你用糞便移植的方法將正常小鼠的糞便植入它們體內，就會使它們的許多行為得到改善。

如果你將幽門螺旋桿菌植入小鼠體內，它們就會產生新的認知和行為問題。患有不同疾病的人體內具有不同的糞便微生物群。帕金森氏症患者體內的微生物群就與其他人不同。

研究者提出了哪些描述微生物群影響大腦的機制？

我還沒見到這樣的研究。關於信息通過什麼路線進入大腦的問題，可能有很多猜測。其中一個猜測是，信息通過支配胃部的神經向上傳遞，其中一條神經便是迷走神經。

在一項研究中，科學家切斷了迷走神經，結果就再也不能通過改變微生物群的方法來操縱大腦行為。這表明無論他們在做什麼，都與迷走神經有關；至於究竟做了什麼，他們並未說明。

如果細菌真的能從腸道進入大腦，那它們是如何做到的？

我不是微生物學家，所以也只能做出推測。細菌如果從迷走神經進入大腦，就必須鑽入髓鞘，並通過內部運輸到達迷走神經背核，然後離開並進入大腦的其他區域。這些細菌也可能通過血腦屏障進入大腦。

大腦中有些地方並不十分緊密，比如一個被稱為「化學敏感觸發區」的區域。該區域位於腦幹，是血腦屏障中充滿孔洞的地方。

之所以會這樣，是因為大腦有時需要知道你是不是吃了有毒的東西，從而觸發嘔吐反應。

由於類似的原因，垂體周圍的血腦屏障也不是很緊密。我想更仔細地觀察這些血腦屏障中存在許多孔洞的區域，看那裡是否有更多的細菌。

你看到的細菌是否會偏愛大腦中的某些部分？

我們看到，它們喜歡鑽到血腦屏障周圍的星形膠質細胞內部。它們還喜歡鑽到軸突中。軸突是進行信息傳遞的大腦區域之間突出的部分，表面覆蓋著富含脂質的髓鞘。

此外，在小鼠（而非人類）體內，細菌喜歡進入神經元的細胞核。目前還不清楚這意味著什麼。它們為什麼喜歡侵入某些細胞類型？

我知道某些細菌種類喜歡脂肪，另一些喜歡糖類。髓鞘含有很多脂質，而星形膠質細胞含有糖類。

細菌的分布也表明我們的觀察並不完全是由於污染，否則我們就會其他地方也發現細菌，而不僅限於特定區域。

有沒有可能這些是在人死後進入大腦的細菌？

這正是我最初的想法。也許這些細菌是在人死後入侵了大腦，並開始以大腦組織為食。但是，它們也出現於那些死亡時立即被固定的小鼠大腦中，沒有任何死後人為干預或時間可以讓細菌入侵。

因此，這並不是一種死後人為改變的現象。而且，在處理過程中，大腦不是放在固定劑中，就是在冷凍。

我無法解釋細菌在人為處理之後還能進入大腦。它們為什麼要進入一個不友好的、固定在抗菌溶液里的大腦呢？

你能排除其他形式的污染嗎？

現在我還不能排除污染的可能性。但是，即使這是污染，細菌的分布也非常特別。它們傾向於特定的細胞間部分，這本身就非常有趣。

我們必須通過非常系統的研究來排除污染的可能性，一切都經過滅菌和高壓消毒，準備無菌小鼠、常規小鼠和人類大腦的樣品。

你觀察的大腦是否應為細菌而出現任何炎症跡象？

這些細菌似乎沒有引起炎症反應。這很特別，因為你以為它們會。這意味著，或者整個事情是死後或固定之後的污染，或者它們只是對大腦沒有致病性。

這些細菌是活的嗎？

我認為它們是活著的。顯然它們看起來很健康。死亡細菌看起來有點像幽靈，只是碎片化的細胞形態。這些細菌看起來不是那樣。

如果它們當時活著，並且在死後大腦中被凍結在某一時刻，那將非常有趣。我想知道能否培養我看到的這些細菌，觀察它們是不是真的活著，然後做一些實驗，了解它們喜歡大腦不同區域的原因。

我們進行的16S微生物組分析並不能告訴你有多少細菌，或者它們是否活著。

你們有沒有看到死亡的細菌？

我沒看到死亡的細菌。通常它們會被巨噬細胞吞噬，或者在溶酶體途徑中被處理掉。我看到的細菌具有完整的結構，其中許多具有中隔的細胞板，表明它們正在分裂。

你們使用的另一組對照是無菌小鼠的大腦，你們看到了什麼？

我們看到的是4個無菌的小鼠大腦。其中兩個用16S微生物組分析進行了檢查，顯示它們不具有任何細菌。

但是，微生物組分析不能告訴你有多少細菌，只能告訴你在一個給定樣品中不同細菌的比例。所以，假設無菌小鼠體內有0.0001克細菌，野生型小鼠體內有150克細菌，而微生物組分析不能反映這些。

你可以在16S微生物組分析中發現在食物中被殺死的細菌片段。我們還需要檢測16S分析中使用的試劑，看看是否有任何試劑引入了細菌。

你們還想做什麼嘗試？

我得到的方法建議之一，是將標記的細菌移植到無菌小鼠體內，看它們進入大腦需要多長時間。我還想看看我的那些死後標本，看看不同的疾病是否會改變大腦中細菌的位置或細菌的類型。

有趣的是，我沒有在大腦中看到任何幽門螺旋桿菌。這是一種據稱能導致認知障礙的細菌。

為什麼選擇在海報上展示這項研究？

我需要了解科學界對該研究的看法。我想看看自己能否聯繫上一些微生物學家，或者其他可能正在以我很難做到的方法研究這一問題的人。

於是，結果就是這樣。我已經接到一些科學家的電話，說「嗨，讓我們交換論文，談一談這個問題吧」。一篇論文的發表需要很長時間，到它真正發表時，你可能已經在做別的事情了。

因此，通過這種（海報的）形式，你可以展示初步的工作，與同行交談並了解他們的想法，討論下一步的目標，而不是僅僅坐在你的辦公室里，撓著頭問自己，「這到底是什麼？」

為什麼你認為只有自己的實驗室取得了這一發現？

世界上並沒有那麼多電子顯微鏡專家。現在的神經學家想要了解分子、細胞內部、機械論以及更加全面的信息。

對人類死後的電子顯微鏡檢查非常少見，只有另外一個研究小組在做這個。這個研究需要電子顯微鏡專家與「大腦銀行」合作，或者取得一個死後間隔非常、非常短的大腦組織標本。這樣的組合併不總是會一起發生。

你所領導的「阿拉巴馬大腦標本館」（Alabama Brain Collection）似乎是這項研究的重要資產？

是的，但是我要說明一下。對於電子顯微鏡，你需要在死亡後8小時內處理大腦。

目前平均的死後時間間隔接近24或30小時。因此，實際上可能只有10%或15%的受試樣品適合電子顯微鏡檢查。

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