我們離微生物群改善感染濕疹痤瘡，還有多遠？

　　來源： Nature自然科研

　　每個人的皮膚都有一個獨特的微生物群——既可能幫助抵禦感染，也可能讓皮膚更脆弱。

　　2012年12月，Jack Gilbert和他的團隊拿著棉簽抵達美國芝加哥一所十層高的新醫院，此時距離該醫院開業還有兩個月。

　　他們在10間看起來空無一物的病房和2個護士站內的床欄、地板和其他表面採集樣本，檢測那些已經提早入駐的微生物。醫院開業後，研究小組又多次返回，從患者的手部、腋下和其他身體部位進行採樣，頻率為每天一次。

Jack Gilbert研究微生物在皮膚和環境之間的移動。

　　經過整整一年的採樣工作後，芝加哥大學的微生物學家Gilbert獲得了足夠充分的信息，對醫院環境中微生物如何在環境和人體皮膚之間移動有了一定的概念。

　　患者一走進醫院，寄生在他們皮膚上的微生物便開始「霸佔」醫院的各種表面，這些微生物包括葡萄球菌屬和鏈球菌屬的細菌。但這都在Gilbert的預料之內，畢竟人體表面平均每小時會脫落大約3700萬個細菌和700萬個真菌。

　　更有意思的是，這些微生物群落會隨著患者的來去而發生變化。每個人的皮膚都攜帶一種獨特的微生物組合，也被稱為微生物群，而這些微生物群的基因組被統稱為微生物組。

　　從住院的第一天開始，患者就會沾染上前一位患者留下的各種微生物。但很快，患者自己的微生物就會到處都是。Gilbert說：「前一位患者的微生物組標記在24小時內就會在病房裡消失殆盡，也會從新患者的皮膚上徹底消失。」

　　這些研究發現有助於進一步理解細菌、真菌和病毒群落如何在皮膚上形成，以及它們對健康的潛在影響，尤其是在醫院中，因為醫院的耐葯菌正成為日益嚴峻的問題。

　　過去十年中，研究人員對皮膚上生長的微生物類型進行了表徵，並考察了這些微生物如何從生命早期就在人體定殖。

　　研究人員將特定微生物物種與感染以及濕疹和尋常痤瘡等皮膚病聯繫起來，但這種聯繫可能不僅是簡單的關聯，因為皮膚上的定殖微生物可能同時具有導致皮膚出現問題和防止皮膚出現問題的功能。

　　這些令人興奮的發現讓人想到了一種新一代療法——通過調整皮膚微生物群來改善健康。

　　雖然研究並未給出決定性證據，但許多老牌化妝品公司和新秀正紛紛招募科學顧問，研發具有養生美容功效的微生物特異性產品。

　　但是，許多皮膚研究人員提出應對此持謹慎態度。美國國立人類基因組研究所的遺傳學家Julie Segre說：「我認為長期來看是有潛力的。」但是，「我們還在起步階段。」 

　　微生物接觸

　　皮膚表面覆蓋了無數的微生物。但Segre表示，對皮膚微生物群的研究明顯落後於對腸道菌群的研究。其中有一部分是歷史原因，一開始對微生物群的研究主要關注的是腸道，因為腸道是人體微生物群落的最大寄居地，對營養、消化和免疫功能都具有潛在影響。

　　皮膚不僅是人體抵禦病原體的第一道防線，還是通往免疫系統的重要通道。對皮膚微生物群的研究正在迎頭趕上。迄今為止，大多數研究主要關注的是皮膚上存在哪些微生物種類，以及這些微生物群落的形成過程。

　　通過下一代基因組測序技術，科學家已經發現了在皮膚表皮寄生的數百種微生物以及它們所屬的幾個主要屬類。科學家還在皮膚的真皮層中發現了微生物，這一發現對長期以來認為真皮層無菌且不受細菌感染的理論提出了挑戰。

在人類皮膚中發現了金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus（圖中紅色和黃色）。

　　不同人體部位的微生物群落構成也存在差異。研究人員通過pH值、水分含量和溫度這些因素定義了四大基本環境。丙酸桿菌屬（Propionibacterium）佔據了較為油膩的區域，如前額。

　　而在肘部褶皺等水分含量高的區域，丙酸桿菌屬相對較少，而以葡萄球菌屬（Staphylococcus）一類的微生物居多。葡萄球菌屬還佔領了人類足部。

　　人體上下幾乎布滿了真菌（以馬拉色菌屬（Malassezia）為主），但在臉部和背部這些油膩區域最為常見。毛囊的養分充足，尤其適合真菌和細菌的生長。

　　雖然這些區域性變化不會因人而異，但Gilbert通過其醫院考察確認，每個人皮膚上的微生物群都很獨特，通過任何皮膚部位的拭子採樣就能進行識別。

　　和腸道菌群一樣，皮膚微生物群的構成不會隨時間推移而發生改變。就皮膚而言，這可能是因為皮屑脫落後，真皮層的微生物能起到補充表面微生物群的作用。

　　在兩年左右的時間裡，Segre及同事對12個人的17處身體皮膚的微生物群進行了重複採樣。研究發現，皮膚上充滿了各種暫居微生物，以足部尤甚。但主要類型幾乎很少變化。

　　美國傑克遜實驗室的微生物遺傳學家Julia Oh與Segre共同參與了這項研究，她說：「雖然皮膚是人體暴露面積最大的器官，會不斷接觸液體、乳霜、物體、不同的人和環境，但它一直較為穩定。」

　　微生物群的這種穩定性對於藥物發現具有重要意義。Oh曾與合作者將小鼠浸在「大量人類皮膚微生物」中，每周3次，一共30周，結果發現這些微生物很少定殖在小鼠皮膚上。但只要小鼠的皮膚出現傷口，人類皮膚微生物就會很快侵入。

　　這些結果尚未發表，而且Oh也承認，在小鼠之間或人與人之間，這種微生物轉移的情況可能稍有不同。Oh表示，如果只有劃破表皮層才能改變皮膚的微生物群，今後的療法或許需要破壞皮膚才能產生效果。

　　一個人最初的幾個月或幾年似乎是對皮膚微生物群至關重要的一個時點。

　　在研究皮膚微生物群與免疫系統相互作用的首批研究中，加州大學舊金山分校的皮膚科醫生Tiffany Scharschmidt發現，如果在小鼠出生後不久，就讓人體常見的皮膚細菌表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis） ， 定殖在小鼠皮膚上，那麼小鼠成年後就會擁有抵禦表葡菌侵入的能力。

　　即使將表葡菌種植在小鼠皮膚創口上也不會引起免疫系統響應。雖然表葡菌並非絕對致病菌，但有時可能會導致感染。

　　Scharschmidt表示，假使小鼠在成年後才首次接觸到表葡菌，它們的免疫系統會立即啟動炎症響應，而這會阻礙傷口癒合。這說明讓小鼠在生命早期階段暴露在今後一直會遇到的微生物中是有益的。

　　對於人類而言，生命最初幾年也可能是黃金干預期，可以通過在皮膚上種植重要微生物，或營造一個適合有益微生物群生長的環境進行干預。Scharschmidt說：「這說明存在一個與皮膚細菌建立健康關係的機會窗口。」在這個關鍵時期，「我們不應該限制身體與健康微生物的接觸。」

　　濕疹微生物

　　2009年，研究人員開始解密皮膚微生物群的生態學。加州大學聖迭戈分校的免疫學家、皮膚科醫生Richard Gallo及其團隊發表了一項標誌性研究，指出了潛在的皮膚炎症療法。他們發現，表葡菌在人類皮膚體外細胞實驗和小鼠皮膚中都會產生一種抑制炎症的物質。

　　從那以後，Gallo的團隊已經發現了至少14種能產生抗菌化合物的表葡菌菌株，抗菌化合物能殺死引發炎症的微生物。部分抗菌化合物還能抑制金黃色葡萄球菌的生長，金葡菌是一類能導致嚴重感染的葡萄球菌。某些特定的金葡菌菌株，如耐甲氧西林金葡菌已經能耐受多種抗生素。

　　發現葡萄球菌屬的菌種具有防護性作用，對於特應性皮炎（最常見的濕疹類型）的治療，甚至預防具有重要意義。

　　特應性皮炎困擾著全美逾1800萬人以及工業化國家30%的兒童，會造成瘙癢和紅斑，影響生活質量，增加感染風險。濕疹還被認為含有細菌成分：出現紅斑區域的金葡菌數量會增加，而皮膚微生物群的整體多樣性則會下降。患有較嚴重的濕疹的人，其皮膚上的金葡菌數量的增長幅度更大。

毛囊中的細菌（粉色）和酵母（青色）

　　在某種程度上，金葡菌數量增長可能是加重濕疹發作的原因之一。

　　2017年，Segre與美國國立癌症研究所的Heidi Kong以及他們的同事從18名濕疹和非濕疹兒童的皮膚上分離出了金葡菌。研究團隊讓這兩組金葡菌定殖在健康小鼠的身上。結果顯示，種植了來自濕疹兒童的金葡菌的小鼠，會出現類似濕疹的炎症以及皮膚增厚的現象。

　　如果金葡菌能夠導致濕疹發作，那麼抗擊金葡菌或有助於治療濕疹。Gallo研發了一種乳霜，其中包含在人體皮膚上發現的葡萄球菌菌株，這些菌株通過產生抗菌化合物達到抑制金葡菌的效果。

　　Gallo招募了11名濕疹患者展開隨機雙盲試驗。所有被試在接受Gallo的干預前都缺乏抑制金葡菌的能力，而塗抹了一次乳霜後，所有被試皮膚上的金葡菌數量都減少了90%以上。Gallo說：「效果驚人，人體皮膚微生物移植產生治療效果在歷史上尚屬首次。」

　　Gallo表示，最新結果顯示，每天塗2次，連續塗一周就能讓金葡菌數量減少99%以上 ，癥狀緩解20-30%。Gallo聯合創辦的MatriSys Bioscience公司計劃在2-3年內將這款乳霜推向市場。

　　此類療法有望解決的不僅僅是皮膚病的問題。濕疹常常伴隨哮喘和過敏，而哮喘和過敏曾被看作是整個免疫系統功能紊亂的標誌。現在，一些研究人員懷疑以脫落皮屑為食的微生物會加劇這些過敏反應——脫落的皮屑是屋塵的主要成分。

　　如果這一假設是真的，或許就能通過改變皮膚微生物群，達到緩解濕疹的效果，同時讓吸入落屑不會輕易引發免疫系統反應。Segre還表示，或許還能預測哪種療法最有效，以及濕疹即將發作的時間。

　　新加坡美容護理策略中心（Beauty Care Strategics）的藥理學家兼董事長Thomas Dawson曾用15年的時間研究如何運用皮膚微生物組開發去頭屑產品。一條線索來自特定階段的皮膚上會定殖的特定真菌——由17個菌種組成的馬拉色菌屬。

　　馬拉色菌屬在皮膚油脂豐富的嬰兒期達到高峰，其次是皮膚開始出油，濕疹較少見的青春期。

　　另一條線索來自新加坡、中國和美國研究者在2016年開展的一項研究，研究發現在濕疹發作期間，馬拉色菌屬群落會隨著金葡菌數量上升而下降。2018年，Dawson及同事找到了產生這種關係的一種潛在機制，某些類型的馬拉色菌會分泌消化金葡菌生物膜的酶。

　　儘管如此，馬拉色菌屬對於促進皮膚健康的作用還遠不能確定，但有證據顯示，真菌還會導致其他皮膚問題。釐清具體的作用機制有助於研發菌株特異性抗真菌療法，或研發一種塗抹後能改造真菌平衡從而實現健康增效的益生菌（活的微生物）。

　　Dawson還擔任新加坡皮膚研究學會會長，他說皮膚真菌具有保護作用的「假設從未得到證實」，「但事情已經有眉目了」。

　　祛痘大戰

　　如何攻克濕疹是皮膚微生物群研究的一個重要目標，但對皮膚微生物的深入理解還有助於解決痤瘡等皮膚問題。

　　幾十年來，科學家已知痤瘡丙酸桿菌（Cutibacterium acnes，以前稱為Propionibacterium acnes）會生長在有痤瘡的皮膚上，而高達85%的青少年都受痤瘡困擾。對付痤瘡丙酸桿菌的抗生素也一直是治療皮膚疾病的有效方法。

　　加州大學洛杉磯分校的生物信息學家Huiying Li表示，試圖在痤瘡和皮膚微生物群之間尋找聯繫的初步嘗試都不盡如人意。她曾運用下一代測序技術對比健康皮膚與易生痤瘡皮膚之間的微生物構成，發現兩種皮膚都含有大量痤瘡丙酸桿菌，這說明微生物群與痤瘡之間可能並無關係。

　　但是，Li在群體層面上發現了健康皮膚和痤瘡皮膚的菌株構成差異。迄今為止，她的團隊已經對120多種已知的痤瘡丙酸桿菌菌株中的70種進行了測序，從中發現了對痤瘡丙酸桿菌的毒性具有關鍵作用的基因，並對某些菌株與痤瘡有關的說法做出了可能的解釋。她表示，此類菌株會產生更大量的卟啉，而卟啉能在皮膚細胞中引發炎症。

　　Li預測，隨著藥物療法的發展，今後能通過去除痤瘡丙酸桿菌的劇毒菌株或靶向卟啉的方法治療痤瘡。一些公司已經在銷售聲稱通過殺死痤瘡丙酸桿菌、恢復皮膚微生物群平衡來祛痘的產品，不過這類方法仍缺乏支持證據。

　　此外，研究人員還寄希望於皮膚微生物群療法來對付一種可能致命的疾病：皮膚癌。去年早些時候，Gallo及同事報告稱，特定表葡菌菌株會分泌一種名為6-N-羥基氨基嘌呤（6-HAP） 的分子，這種分子在小鼠體內具有抗腫瘤特性。注射6-HAP能減慢小鼠體內侵襲性黑色素瘤的生長。將能產生6-HAP的金葡菌種植在小鼠皮膚表面，能減少紫外線輻射導致的腫瘤數量。

　　研究人員還發現，有些人攜帶能產生6-HAP的金葡菌菌株。這類人群或許能在某種程度上天然抵抗皮膚癌，而醫生也有可能藉此識別出不帶有這類細菌的潛在高危人群，從而採取相應的預防措施。

　　研究人員推測，今後5年內，改變皮膚微生物群的做法或許會成為常規干預治療的一部分，比如用來預防皮膚感染。

　　醫院中的耐葯金葡菌正成為日益突出的問題，為了進一步破解金葡菌感染的獲得機制，研究人員將金葡菌和常見的非致病皮膚細菌注射到小鼠和斑馬魚體內，使它們更易受到金葡菌的感染，從而減少實現感染所需的細菌數量。

　　根據Oh的說法，這意味著個人獲得葡萄球菌屬感染的可能性或取決於他們皮膚的微生物群構成。Oh說：「這能解釋為何某些個體更容易受到感染，他們的病原菌周圍有各種不同的共生微生物。」

　　Oh一直在實驗中嘗試將不同皮膚細菌進行系統組合，觀察不同菌種在特定微生物群中的定殖情況。科學家只有先解決這些基本問題，才能安全有效地通過改變皮膚微生物群達到促進健康的目的。

　　除了細菌之外，關注真菌和其它微生物也同樣重要。Segre及同事已經就人體皮膚上常被低估的病毒數量發表了一篇論文，這些病毒可能會影響疣和其它皮膚疾病的得病幾率。

　　隨著研究熱度的上升，研究人員正在編織一張巨大的皮膚微生物研究網。作為對醫院微生物群研究項目的跟進，Gilbert已經開始與NASA合作，對國際空間站上的微生物群落進行研究。

　　研究結果顯示，國際空間站上的細菌與地球醫院裡的細菌行為類似，它們會從人體進入環境，再回到人類身上。這些新發現以及對我們身體上這些顯微生命的持續研究，或有助於從根本上改變地球以及地外的醫療保健方式。

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