Cell：知否知否？細菌與腫瘤的相愛相殺！

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作者：Paris

導 讀

包括300多萬個基因的1000多種細菌構成了人類腸道的微生態，直接影響著人類健康和疾病，被稱之為人的第二基因組。而細菌與癌症，也從來都是相愛相殺的關係。在今天的《Cell》雜誌上，來自麻省理工的科學家們又找到了他們彼此「感情」的新證據：腫瘤細胞可通過改變肺中的細菌群落，刺激免疫系統創造一種炎症環境，進而幫助腫瘤細胞茁壯成長。

肺癌是癌症相關死亡的主要原因，每年全球有超過100萬人死於肺癌。多達70%的肺癌患者還患有肺部細菌感染引起的併發症。肺是一種粘膜組織，暴露於空氣中的大量微生物，在正常生理條件下，各種細菌群落也會在肺組織中定居。

因此，肺癌的發生不僅可能受遠端腸黏膜屏障的影響，還可能通過調節全身免疫功能間接影響其功能。但這也直接反應了氣道微生物與發展中的腫瘤細胞和局部免疫系統的相互作用。

在此次動物模型實驗中，研究人員發現，基因程序化得肺癌的老鼠，在沒有細菌的環境中生長比在正常情況下生長的老鼠的腫瘤小得多。不僅如此，通過抗生素治療的小鼠或阻斷由細菌刺激的免疫細胞，大大減少了肺癌的數量和體積。

基於以上發現，在這項研究中，麻省理工學院的研究小組想要弄清肺部的細菌數量和肺癌的發展之間的聯繫。

為了探索這種潛在的聯繫，研究人員構建了一種肺癌模型小鼠。這種小鼠由於表達致癌基因KRAS突變同時又缺少抑癌基因p53，會在幾周內患上肺腺癌。

老鼠（和人）的肺里通常定居著許多無害的細菌。然而，麻省理工學院的研究小組發現，在經過基因改造後，小鼠的肺部腫瘤菌群發生了顯著變化：總體種群增長顯著，但細菌種類的數量下降。研究人員並不確定肺癌究竟是如何導致這些變化的，但他們懷疑一種可能性是腫瘤可能會阻礙氣道，阻礙細菌從肺中被清除。

他們發現，這種細菌數量的擴張誘導了一種叫做γT細胞的免疫細胞的增殖，並開始分泌叫做細胞因子的炎症分子。γδT細胞是一類少量的淋巴細胞群，占外周血中總CD3 細胞的0.5-16％，具有抗腫瘤或促腫瘤功能。大多數人γδT細胞表達T細胞受體（TCR）Vγ9和Vδ2鏈，其可以通過主要組織相容性複合物（MHC）依賴性方式激活。這些MHC限制性和共刺激依賴性特徵使γδT細胞成為有效的腫瘤免疫治療的良好候選。

研究發現，從黑素瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌和胰腺癌患者中分離的γδT細胞能有效殺死腫瘤細胞系或原發腫瘤組織。但也有報道表明產生白細胞介素-17（IL-17）的γδT細胞（γδ17T）的促腫瘤活性。γδ17T細胞分泌IL-8、腫瘤壞死因子（TNF）和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子，在腫瘤微環境（TME）中誘導MDSCs積累並驅動促腫瘤炎症。

這是一種前饋反應，腫瘤的發展劫持了肺中現有的免疫細胞，通過依賴定居細菌的機制，利用它們來達到有利於自身生長的優勢，形成一個進一步促進腫瘤生長的惡性循環。

那麼如果沒有細菌的刺激，肺部腫瘤的生長趨勢是否會減弱呢？研究人員對此做了檢驗：生活在無菌環境中的肺癌小鼠，肺部的免疫細胞沒有出現反應，與此同時，形成的肺部腫瘤明顯要少於在那些在無菌環境中出生和成長的老鼠。

以上發現給科學家們以新思路:既然細菌對肺癌生長有如此之影響，那消滅細菌又會帶來怎樣的結果呢？

在肺癌小鼠長出腫瘤的兩周或七周後，科學家給它們開了些抗生素。治療結果喜人！用抗生素治療後，小鼠的腫瘤縮小了近一半！鑒於細菌會激活體內的免疫細胞引起炎症，研究人員也嘗試了用藥物阻斷γδ T細胞或細胞因子，發現消炎藥有和抗生素類似的效果，小鼠的腫瘤縮小了。

研究人員認為，這些藥物可能值得在人類身上進行檢測，因為當他們分析人類肺部腫瘤時，他們發現的細菌信號與那些發展成癌症的老鼠相似。人肺腫瘤樣本中γT細胞的數量也異常地高。

「如果我們可以特異性地阻斷那些造成後續免疫反應的細菌，或者如果我可以阻斷細胞因子及其下游的致病因子，都有可能治療肺癌，」Jin博士表示，「我們下一步要做的是進一步確認哪些細菌菌落會影響腫瘤細胞發生髮展，以便更好地對症下藥。」

微生物和腫瘤之間的相關性仍在不斷地被揭露。或許抗炎治療會抑制癌症的發生髮展，但同樣，細菌耐藥性仍然是需要我們要克服的困局，未來，我們任重道遠，也希望，未來，我們能攻無不克。

參考文獻

Chengcheng Jin, Georgia K. Lagoudas,Chen Zhao Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via gd T Cells

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