突破！人造抗癌蛋白誕生！安全且無毒副作用！

西雅圖華盛頓大學醫學院蛋白質設計研究所（IPD）David Baker教授及其研究團隊，「創造」了一種全新的蛋白質，豈可模仿免疫調節關鍵蛋白白細胞介素2（IL-2）的作用，其具有與天然IL-2相同的刺激抗癌T細胞的能力。 IL-2是一種有效的抗癌藥物，臨床上用於治療自身免疫性疾病，但其毒副作用限制了其臨床應用價值。該研究的最新進展發表於1月10日的《Nature》雜誌。

研究人員表示，這項研究成果開闢了「人造」蛋白質治療癌症、自身免疫性疾病和其他疾病的新方法。這種新蛋白質被稱為Neo-2/15，除了模擬IL-2的作用外，該蛋白質還可以模擬另一種白細胞介素IL-15的作用，而IL-15正在被應用於新型抗癌免疫療法當中。

IPD生物化學家Daniel-Adriano Silva 表示，「30多年來，人們不斷嘗試將IL-2變得更安全、更有效，但由於天然蛋白質往往不穩定，提高這些蛋白質的安全有效性很難實現。Neo-2/15分子量非常小且非常穩定。這是因為他們從零開始設計它時就考慮了它的所有構成部分，並且不斷改進它，使它更加穩定和活躍」。

IL-2被當作一些癌症患者的最後治療方法，沒有其他治療選擇。對於一些患有晚期黑色素瘤或腎細胞癌的患者，IL-2可以達到高達7％的治癒率。然而，它在臨床上的使用是十分有限的，由於其較大的副作用，它只能應用於身體情況較好的患者，並且只能在重症監護室等專業科室中使用。

IL-2通過與細胞表面的受體結合發揮其調控免疫調節作用。 IL-2對細胞行為的影響在很大程度上取決於這些受體的數量和性質。天然IL-2可激活具有抗腫瘤活性且具有β和γ受體的細胞。然而，天然IL-2還會結合含有α受體的免疫細胞。這些細胞會引起嚴重毒副作用、免疫抑制等災難性的副作用。迄今為止，所有批准的IL-2療法都會引起這些由於脫靶而產生的嚴重副作用。

然而，最新「創造」的新型蛋白質不會與這些有毒副作用的受體結合。這種新分子能夠激活靶向抗腫瘤細胞，而不會激活產生毒性和免疫抑制的脫靶細胞。研究結果表明，從頭開始設計蛋白質可產生具有增強治療特性和較小副作用的生物優質分子。幾乎所有生物分子的結構都可預測。

為了設計一種不會引起這些副作用的抗癌蛋白，研究人員使用了Baker實驗室開發的一個名為Rosetta的計算機程序。使用Rosetta程序，研究人員可使他們設計的蛋白質具有結合併激活IL-2的β和γ受體，但不作用於α受體，這大大降低其副作用。

首先，然後他們優化了支架的氨基酸序列。這使得這種緊湊的蛋白質結構與性質完全不同於與天然IL-2。在細胞和動物模型中，這種緊湊型蛋白質能夠緊密結合IL-2 β和γ受體，激活抗癌免疫細胞，並減緩腫瘤生長。由於設計的蛋白質沒有α受體的結合位點，因此有效劑量的Neo-2/15不會引起毒副作用。

這項研究為研發更有效更安全的抗癌藥物提供了很好的範例，天然蛋白質分子結構往往較為複雜，這導致其表面有的大量可與不同受體結合的配體分子，這大大提高了其應用後的脫靶率，造成其毒副作用較大。而「人造」蛋白質往往結構緊湊，通過受體優化工藝，可提高其靶向性，進而降低其毒副作用。

參考文獻：研究人員設計了緊湊型蛋白質作為支架，其用於結合兩個結合位點並保持在最合適的位置。

Michael Dougan, K. Christopher Garcia, David Baker. De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15

（來源：轉化醫學網360zhyx.com）

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