她和丈夫辭職讀博，只為給自己研發絕症解藥

如果一個人被檢測出自己將來會罹患尚無治療和預防手段的致死性疾病，該怎麼辦？面對「死亡判決」，索尼婭·瓦爾拉布（Sonia Vallabh）和丈夫埃里克·米尼克爾（Eric Minikel）選擇了一條沒人敢嘗試的路：辭掉工作，從法律和語言學專業改行去哈佛大學攻讀生物學博士，靠自己的力量去尋找絕症的解藥。

索尼婭和埃里克。圖片來源：ELINOR CARUCCI | Wired

編譯 謝昳

編輯 魏瀟

無法確診

卡姆尼（Kamni）是索尼婭的母親，身體一直特別棒——她可以一個人為女兒操辦一場 300 人參加的盛大婚禮。所以當她開始有一些注意力分散，很難繼續創造她熱愛的詩歌時，家人們單純地以為這是時間在母親身上留下的痕迹。但是，一切發生地飛快，絲毫不給索尼婭和家人反應的機會。3 月，卡姆尼開始去廚房裡找電視機遙控器；到了 5 月，她已經無法站立和自主進食，在所剩無幾的意識清晰的時刻里，她不停地為加重了家庭負擔而自責悲痛。10 月份，卡姆尼出現陣發性全身抽搐，她被送進了重症監護室，身邊圍繞著各種儀器維持基本的生命活動。她的眼神空洞，常常對女兒說一句話：「我不知道發生了什麼。」

卡姆尼和索尼婭 照片來源：SONIA VALLABH | Wired

事實上，沒有人知道發生了什麼。在遺囑中卡姆尼明確要求，如果被診斷出了絕症，她不希望家人繼續治療。但問題在於，經過無數次生化檢測後，醫生排除了重金屬中毒和萊姆症，也沒有在卡姆尼的腦脊液中檢測出腫瘤或者任何已知的神經性疾病——沒有人能給出診斷。這個家庭就像被命運詛咒了一樣，每一個陰性的結果都讓全家人心神不寧。預約就診趕不上病情惡化，看著母親一天天加重的痛苦，索尼婭覺得哪怕是最壞的確診結果都可能是一種安慰。

一直到了 11 月，他們終於收到了醫生的初步診斷意見：卡姆尼的腦脊液中出現了朊蛋白（prions, PrP）的蹤跡。

「神秘殺手」

PrP 是一種主要存在於脊椎動物大腦神經細胞內的蛋白質，目前科學家還不清楚它的生理功能。這種蛋白在正常狀態下沒有毒性，但它的結構比較鬆散易變，一旦出現錯誤摺疊，就會誘導周圍正常的蛋白也發生錯誤摺疊並形成聚合體，最後演化為腦內的毒性斑塊，引起神經系統的退行性病變。

PrP 疾病非常罕見，疾病的預後也不盡相同，潛伏期最長可以達到數十年。這種超長的發病周期讓研究它的學者吃了不少苦頭—— PrP 的發現者斯坦利·普魯西納（Stanley Prusiner）甚至因為動物實驗的周期過長而耽誤了終身教職考核，還丟掉了研究經費。人類中最常見的由 PrP 導致的疾病是克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease），導致了美國年均 500 人的死亡。通常，PrP 的錯誤摺疊源於基因組中的變異，這導致疾病會在族系中遺傳；有時也會因為體細胞發生隨機突變，或者接觸到 PrP 而引起感染和發病，例如食用了患有瘋牛病的牛肉。但可以確定的是，不管是通過何種途徑患病，一旦它侵入機體，病情惡化極快，並且幾乎沒有逆轉的可能，最後只會留下一個布滿空洞的大腦。因此 PrP 常被稱作朊病毒。

正常朊蛋白和致病朊蛋白。

圖片來源：Prusiner SB. Detecting mad cow disease. Sci Am 2004 Jul;291(1)

在眾多不確定性中，索尼婭一家終於獲得了一絲確定性。在母親當前的患病階段，腦組織已經被朊病毒蠶食殆盡，即便確診也沒有治癒的可能。索尼婭決定撤掉母親的生命維持系統，聚集了全家來和母親道別。在被痛苦折磨了將近一年後，一聲告別終於為她帶來一點安慰。被記憶喪失和癱瘓在床奪走親人是一個漫長而又被痛苦糾纏的過程；死亡對卡姆尼來說至少來的乾脆。在親人朋友的關心下，人們也可以慢慢地走出失去親人的悲痛。

家族致死性失眠症

然而，一個悲劇的結束只是下一個噩耗的開始。處理完母親的後事，索尼婭和丈夫埃里克回到波士頓，分別在哈佛大學和麻省理工學院完成了法學學士和城市規劃的碩士學位。索尼婭的父親薩爾卡（Sarga）是一位醫生。他將妻子的大腦樣本送到了位於克利夫蘭的國家朊病毒病理監控中心（National Prion Disease Pathology Surveillance Center）進行解剖，想進一步明確奪走卡姆尼生命的到底是什麼病。

痛苦的記憶慢慢地淡去，在卡姆尼離去的次年十月，索尼婭和丈夫回到家鄉小鎮參加一位朋友的訂婚儀式。就在他們即將登上回程飛機的時候，薩爾卡把他的女兒拉到了一旁。作為一名醫生，他非常清楚如何委婉地通知病人診斷結果，但是這一次，他異常地不知所措。

他說，卡姆尼的屍檢結果出來了，她得的是家族致死性失眠症（fatal familial insomnia），並且會遺傳給後代。這種疾病 1986 年才被發現，和克雅氏病一樣由錯誤摺疊的 PrP 引起。在卡姆尼發病前，家族裡並沒有家族致死性失眠症的病史。她之所以患病，可能是父母的精子或卵子中一次隨機的基因錯配導致的。這意味著，只要卡姆尼生育了後代，她孩子的患病概率就會從三千萬分之一提高到二分之一——索尼婭有 50% 的可能性患有家族致死性失眠症。在飛機上索尼婭把這個消息告訴了丈夫埃里克，這喚起了他們的痛苦記憶——在這樣的雙重打擊下，埃里克一路上都處在情緒失控的邊緣，空乘都不知道該怎麼為他們提供服務。

回到波士頓的家中，索尼婭毫不猶豫地要進行基因檢測，確認自己是否攜帶相同的基因突變。所有人都勸她不要這麼做，家族致死性失眠症目前沒有任何治療方法，甚至沒有確認有效的預防手段，攜帶基因突變的個體一定會發病。對於索尼婭來說，基因檢測結果有 50% 的概率就等同於死亡宣判——如果檢測結果是陽性，她和身邊的人將會經受漫長的折磨。「無知是福」，她的親人朋友這樣勸她。但是索尼婭非常堅定，她非常希望自己是陰性，但是如果不確定這一點，「可能是陽性」的這個想法會一直縈繞在她的心裡。人可以慢慢適應既定的事物，但未知會慢慢發酵演變成無法想像的精神毒瘤。

提前下達的死亡通知書

和母親遲遲不能確診的情況不同，索尼婭的「宣判」來得非常乾脆：她身體內編碼 PrP 的基因確實存在突變，這讓它更容易發生錯誤摺疊，讓索尼婭在步入老年時重蹈母親的覆轍。她和丈夫的生活再次跌入谷底。他們四處求醫，卻越發肯定不存在治療手段。於是他們轉向科學界，中文專業的埃里克和法律專業的索尼婭研究起了生物學。他們踏遍了 MIT 和哈佛的生物學課堂，從最普通的本科基礎課開始學起。「我甚至需要不停地求助維基百科，才能回憶起顯性基因和隱性基因是什麼意思。」埃里克坦白道。他們寫了一個博客，在上面寫滿了各種關於治療方案的猜測。

幾個星期後，索尼婭辭掉了自己的工作開始全職做科學研究。她不停地在 MIT 和哈佛修課，幾乎花光了夫妻倆所有的生活積蓄，埃里克一個人的工資已經支撐不起這樣的生活方式了。然而這似乎還不夠，課堂內容永遠觸及不到對未知話題的探究，她想在實驗室里繼續深入的研究。埃里克也不落後，他也辭掉了之前的工作，夫妻倆分別在一個神經科學實驗室和一個遺傳學實驗室找到了技術員的職位。自此他們萌發了徹底研究這種疾病的念頭，決定進入科學領域，親自研發治癒自己的藥物。

自救：辭職去讀PhD

在索尼婭和丈夫辭掉工作後一年，他們決定申請 PhD 項目。起初埃里克想要申請 PrP 發現者、76 歲的斯坦利·普魯西納所在的加州大學舊金山分校，但他的實驗室老闆丹尼爾·麥克阿瑟（Daniel MacArthur）推薦他們去 MIT 和哈佛聯合創建的博德研究所（Broad Institute）。那裡沒有人研究朊病毒，甚至連一個符合實驗要求的生物安全設施都沒有。麥克阿瑟的用意在於，雖然他們需要從零開始搭建研究平台，但換來的是研究方向上的自由。在博德研究所他們不需要考慮其他人的研究興趣，藏在自己生命中的「定時炸彈」以及無知者無畏的勇氣使他們有全新的視角和強大的動力，能自主地構建自己的研究體系。這看上去或許瘋狂，但這可能是與病魔和時間賽跑的唯一取勝之道。

2012 年他們通過募捐籌建了一個基金 Prion Alliance，獲得了 17000 美元的資金。2013 年他們在麥克阿瑟的幫助下進入了博德研究所的面試。面試的時候，他們展示了利用這一筆資金，在體外培養的小鼠細胞中篩選可能靶向錯誤摺疊 PrP 蛋白的藥物的計劃，希望減緩或者中止聚集體斑塊的形成。如果進行的順利，或許有一天他們能將這個藥物送入臨床試驗並最終上市。面試結束之後，面試官艾利克·蘭德（Eric Lander）問他們，「你們知道這筆一萬多美元的捐款能做什麼嗎？僅僅完成臨床試驗就需要一千萬美元的預算。「不過蘭德接受了他們，並且推薦他們申請哈佛的 PhD 項目。雖然沒有任何生物醫學科研經驗，但他們的故事向蘭德證明了自己毅力和決心。被哈佛成功錄取後，他們常常和蘭德面談。埃里克回憶說在這些談話中，自己的無知常被蘭德嘲笑得體無完膚。但是最終，在他的幫助下，他們進入了斯圖亞特·施雷伯（Stuart Schreiber）的實驗室進行博士項目研究。

實驗室里的索尼婭和埃里克。圖片來源：Maria Nemchuk, courtesy Broad Institute | the Guardian

慢慢地他們開始「上道了」。索尼婭和埃里克發現，那些曾經給予他們希望的研究方向幾乎全是死胡同，這麼多行不通的理論在科學界存活這麼久簡直是一個奇蹟。他們每天都在想，「這太難了，我不知道我還能堅持多久。「但缺乏經驗也是一件幸運的事，這讓他們遠遠低估了項目的難度，並且一直抱著在索尼婭發病前研發成功的希望，才有可能不在一開始就放棄退出。

在蘭德的幫助下，他們開始重新思考設計藥物的思路。資金不足並不是他們要面對的唯一難題。不停地回顧卡姆尼最後的那些日子後，他們發現疾病的進程非常之快，一旦病人出現任何可見癥狀，大腦的損傷已經無法逆轉了。不僅如此，PrP 會不停地改變摺疊的形態，從而演化出耐藥性。他們可能花費數年的時間篩選出高親和性高效力的靶向藥物，但最終發現朊病毒已經不是原來的樣子了。方向越來越明確，他們要在 PrP 錯誤摺疊之前就對它進行控制，從一開始就按下終止鍵。

降低甚至敲除 PrP 蛋白表達的思路被證明是可行的。在 PrP 單基因敲除小鼠中，PrP 的水平明顯下降，感染了外源朊病毒之後發病時間延後了幾個星期甚至數個月，對應在人類中意味著數年。不僅如此，在人類群體中，存在 PrP 單基因顯性的個體，他們體內的 PrP 蛋白含量也低於雙基因顯性的個體，不存在任何健康問題或者功能紊亂。索尼婭通過一個朋友認識了一位研究神經退行性疾病的教授傑夫·卡洛爾（Jeff Caroll），他的團隊在與製藥企業 Ionis Pharmatheuticals 合作研究一種藥物，能夠降低亨廷頓氏病（Huntington』s disease）致病蛋白在大腦中的含量。蛋白的形態在不停改變，而基因敲除的技術尚未成熟，那麼就只能利用反義寡核苷酸探針（antisense oligonucleotides, ASO）沉默 PrP 基因轉錄出的信使 RNA，趕在信使 RNA 被翻譯成蛋白質之前「截斷」 PrP 的表達。Inois Pharma 在 2016 年取得了利用 ASO 沉默基因的手段治療脊髓型肌萎縮症的重大突破，相同的平台也可以用於治療索尼婭的疾病。

找到希望

藥物的研究有了起色，然而一個有成藥潛力的方案依然需要經歷長期的臨床測試，而且伴隨著極高的失敗率。蘭德建議他們嘗試美國食品藥品監督管理局（FDA）的加速審理通道。對於一些致死性疾病並且不存在任何治療手段的，FDA 可以加速優先並且簡化審理的過程。通常情況下，一個藥物需要經歷 3-4 輪的臨床試驗，並且收集到足夠的數據，證明該藥物對患者的疾病情況是否有減輕或者消除的作用，患者的感受是否正常，並測試藥物的毒理和安慰劑效應。但是對於獲得加速審批許可的藥物，FDA 允許使用化學標誌物來代替患者的病情變化。如果獲得了這一許可，將大大增加為索尼婭研發出有效藥物的希望。於是，索尼婭和埃里克踏上了解決這兩個新問題的征程：在小鼠中篩選出有效的探針，建立檢測 PrP 的可行手段並得到 FDA 的綠色通道特權。

經歷了兩個重大打擊後，生活終於出現了一絲曙光。在一個被絕症詛咒的處境下積極地生活非常難得，但是絕處反擊甚至為自己爭取到一個戰勝絕症的機會更加令人振奮。走到這一步，我們不得不承認求生的信念能激發起令人意想不到的潛力。在最終向 FDA 展示藥物研究計劃的演講上，索尼婭勢如破竹。會後，評審主席告訴蘭德，在他的職業生涯中從未見過任何一個計劃可以與之比擬，索尼婭做為生物研究領域裡的新人看到了許多資深學者看不到的層面，沒有觀念上的桎梏，也沒有被未知困難震懾後的束手束腳。他們的項目通過了 FDA 的批准，同時也在檢測腦脊液中 PrP 水平的測試中得到了重大突破。

索尼婭、埃里克和他們的孩子。 圖片來源：ELINOR CARUCCI | Wired

目前，可以延緩甚至治療家族性致死性失眠症的藥物很有希望在索尼婭步入老年之前成功上市，這不僅僅是索尼婭的希望，更為許多患有相同疾病的人帶來了戰勝病魔的曙光。撇開運氣的因素不講，一個剛剛經歷了母親去世、又得知自己攜帶相同絕症基因的「生物學外行」創造了藥物研發的新紀錄，對於所有生物醫學工作者和科學家來講既振奮人心，又引人反思。科研的目的和動力在整個生涯中都會不停地改變，但就像索尼婭說的那樣——那些不確定的，會慢慢引人走向迷失；唯有堅定和信念，才能讓人在最艱難處絕地反擊。

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