Unlucky！2018年這13款「候選藥物」未能挺過臨床
2018年2月，麻省理工學院的科學家們在《Biostatistics》期刊發表文章，他們分析了2000年1月1日至2015年10月31日間超21,143種化合物的406,038項臨床試驗數據樣本，按照適應症計算了臨床試驗的成功率和持續時間。
結果顯示：眼科候選藥物臨床成功率最高，為32.6％；緊隨其後的心血管候選藥物（25.5%）、傳染病候選物（25.2%）。而成功率最低的則是腫瘤藥物，只有3.4%。
有意思的是，中樞神經系統疾病（CNS）的候選藥物臨床成功率達到15%，即便這一領域還包括了「大難題」阿爾茲海默症（AD）——2014年克利夫蘭診所的研究顯示，2002年至2012年間圍繞AD的藥物研發失敗了達到99.6%。其中，在臨床Ⅰ期失敗的概率為72%，Ⅱ期失敗的概率為92%，Ⅲ期最為嚴重，達到98%。
失敗的原因
關鍵臨床數據的失敗，意味著大量資金投入「打水漂」。
2018年9月，《JAMA Internal Medicine》期刊發表一篇文章揭示了一項數據：一款新葯要成功獲FDA批准上市，關鍵臨床試驗需要平均耗費1900萬美元，這還只是新葯成本25.58億美元的一小部分。而25.58億美元的數據是2016年由塔夫茨藥物研發中心的科學家們計算出的（發表在《Journal of Health Economics》期刊）。
為什麼臨床試驗會失敗？Nuventra Pharma Sciences，一家臨床藥理學和PK / PD諮詢公司，對此給出了一些分析。Nuventra認為，除了生物學考慮因素，例如葯代動力學、藥效學以及人和模式動物不同的藥物反應，失敗的原因還包括：
研究設計不足；劑量選擇不當；非最佳評估時間表；不適當的功效指標；數據分析有問題……
總之，新葯研發充滿了很多不確定性。倘若最終能夠成功研發出新葯，造福於更多患者，這當中的艱辛也是值得的。
現在，GEN網站推出了一份「Unlucky 13」的名單：13種在2018年未能挺過臨床考驗的候選藥物（按首個字母排序）。其中，有5款屬於AD藥物（這並不意外），第二「重創之地」是癌症，有3款藥物入圍。
1# Atabecestat（JNJ-54861911）
公司：強生（Johnson & Johnson）
適應症：阿爾茲海默症
藥物類型：BACE抑製劑
2018年5月，一些臨床患者在接受Atabecestat治療後，體內肝臟酶水平嚴重升高。強生旗下楊森生物科技公司（Janssen Biotech）不得不終止了該葯的IIb / III期試驗和第二期歐洲長期安全性研究。
2# Axalimogene filolisbac
公司：Advaxis
適應症：宮頸癌、頭頸癌
藥物類型：靶向李斯特菌的免疫療法
Axalimogene filolisbac與阿斯利康已獲批的PD-L1藥物Imfinzi（durvalumab）聯合治療HPV相關癌症和頭頸癌。2018年3月，這一組合試驗因為患者去世事件而被暫停，隨後在7月恢復。然而11月，Advaxis表示，將停止參加聯合試驗，以「最大限度地有效利用臨床資金」。
3# Azeliragon（TTP488）
公司：vTv Therapeutics
適應症：阿爾茲海默症
藥物類型：RAGE抑製劑
Azeliragon在臨床Ⅲ期STEADFAST研究中並沒有達到主要療效終點，結合A部分試驗結果，vTv Therapeutics做出了停止的決策，公司股價因此暴跌71％。目前，公司確定了一個特殊的患者群體——患有2型糖尿病的AD病人，發現azeliragon對這一群體表現出顯著益處。
4# BI 409306
公司：Boehringer Ingelheim
適應症：阿爾茲海默症
藥物類型：PDE9抑製劑
目前，Boehringer Ingelheim將BI 409306的發展重點轉移至正在進行的精神分裂症研究，這主要是因為該藥物在針對AD和精神分裂症患者的認知障礙和記憶功能障礙的兩項臨床Ⅱ期試驗中，並沒有達成預期療效終點。
5# EG-1962（尼莫地平微粒）
公司：Edge Therapeutics
適應症：動脈瘤性蛛網膜下腔出血（Aneurysmal subarachnoid hemorrhage）
藥物類型：生物可吸收的微粒
EG-1962的臨床Ⅲ期NEWTON2研究因為不太可能達到主要終點而被終止。公司重新審查了戰略選擇，計劃與PDS Biotechnology反向收購（reverse-merger），預計將於2019年第一季度完成。
6# Epacadostat （INCB024360）
公司：Incyte
適應症：不可切除或轉移性黑色素瘤
藥物類型：IDO1抑製劑
Epacadostat原本是與默克的Keytruda聯合用藥，但是在臨床Ⅲ期（ECHO-301/KEYNOTE-252）失敗了。Incyte不得不縮減了關於epacadostat的臨床項目，針對這一組合的兩項關鍵肺癌試驗轉變為II期研究。
7# HTL0018318
公司：Sosei Group和Allergan
適應症：路易體痴呆症（Lewy body dementia）
藥物類型：毒蕈鹼M1受體激動劑
兩家公司表示，針對路易體痴呆症以及其他痴呆（包括AD）的臨床II期研究將推遲至少6個月，以調查涉及靈長類動物的單一動物研究中的意外毒理學事件。
8# Ingrezza ?（valbenazine）
公司：Neurocrine
適應症：Tourette syndrome
藥物類型：選擇性VMAT2抑製劑
Ingrezza針對Tourette綜合征的Ⅲ期臨床試驗T-Force GOLD研究（NCT03325010）未達到主要終點。Ingrezza已獲批用於治療遲發性運動障礙，2018年其凈銷售額為4.096億美元，占該公司總收入的91％。
9# Keyzilen ?（AM-101）
公司：Auris Medical
適應症：急性內耳耳鳴
藥物類型：NMDA受體拮抗劑
Auris自2018年3月以來一直在權衡Keyzilen的未來。當時，它錯過了TACTT3試驗（NCT02040194）的主要終點。這是Keyzilen在19個月內第二次III期失敗。
10# MM-141（istiratumab）
公司：Merrimack Pharmaceuticals
適應症：胰腺癌
藥物類型：四價單克隆抗體
MM-141的第二階段CARRIE試驗（NCT02399137）並未達到主要終點，並於2018年6月終止研發。
11# Olumacostat glasaretil
公司：Dermira
適應症：尋常性痤瘡（Acne vulgaris）
藥物類型：局部皮脂抑製劑
Olumacostat glasaretil在兩項III期臨床試驗CLAREOS-1（NCT03028363）和CLAREOS-2（NCT03073486）中均未能減少損傷計數或顯示2+級IGA改善。這一藥物曾一度被看好，預估將產生2.5億美元的年銷售額。
12# Verubecestat（MK-8931）
公司：Merck＆Co.
適應症：早發性阿爾茲海默症
藥物類型：BACE1抑製劑
去年2月，Verubecestat的Ⅲ期臨床APECS研究（NCT01953601）失敗。這是Verubecestat第二個臨床後期失敗（第一次發生在2017年2月）。默克不得不放棄了這一款藥物。
13# VR475（nebulized budesonide）
公司：Vectura集團
適應症：哮喘
藥物類型：藥物與噴射霧化器組合
2018年11月，VR475在針對成人和青少年嚴重失控哮喘的III期試驗中失敗，於是公司終止了它的研發項目。VR475是Vectura2014年收購Activaero（1.47億美元）後添加的產品線。
責編：探索君
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參考資料：
1）Unlucky 13: Top Clinical Trial Failures of 2018
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