Nature子刊：開發靶向FZD/SMO抗癌藥物新思路！

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作者：Ruthy

導 讀

G蛋白偶聯受體（GPCRs）是人體內最大的膜受體蛋白家族，其介導的信號通路已經被證明是原癌基因信號的關鍵調控者，而GPCRs則是很好的藥物靶點。但有研究證實F類GPCRs（FZD/ SMO）具有結構保守性，其在受體激活後的結構變化始終難以蓋棺定論，導致靶向FZD/ SMO的抗癌藥物研究停滯不前。近日，卡羅林斯卡研究所的研究人員發現一種特殊的氨基酸——受體跨膜區TM6/7間的接觸網可作為介導FZD/ SMO激活的開關，同時確認了其癌症驅動機制，為將來開發靶向FZD/ SMO的抗癌藥提供了新方向。

FZD/ SMO——突變熱點，研究冰點

FZD/ SMO是一類高度保守的信號分子，作為Wnt信號通路的受體，通過與Wnt配體結合來激活下游的信號傳導通路。激活後可引起基質中信號通路下游散亂蛋白的激活，在調節胚胎髮育，細胞極性，神經突觸的形成，細胞增殖等多個過程中扮演重要角色。

這些調控涉及經典Wnt/β-catenin通路、Wnt/calcium通路和平面細胞極性（PCP）通路，有研究指出，FZD/ SMO在腫瘤細胞系和組織中頻繁上調，可異常激活相關信號通路，與多種癌症的發生髮展密切相關。但作為腫瘤中突變熱FZD/ SMO並未帶來相應靶向葯的開發熱潮，反而因為其激活機制始終未明而導致相關研究降至冰點。想要破冰，首要任務就是明了高度保守的FZD/ SMO偏偏在腫瘤中異常激活的機制。

TM6在多種癌症中都存在突變

TM6/7接觸網——激活FZD/ SMO的「開關」

研究人員對66,402個癌症基因組進行FZD/ SMO突變投影時，發現TM6下部（R/K6.32）的突變在癌症中普遍存在。對R/K6.32突變位置進行歸一化處理後，他們對超過12萬人的基因進行分析，發現R/K6.32在人群中具有可檢測的突變性，但在健康人體內的突變率極小，也就是說，R/K6.32突變多發生在腫瘤人群中。這就證實了該氨基酸正是異常激活FZD/ SMO，引起腫瘤發生髮展的「開關」。

R/K6.32的開關機制

R/K6.32的激活作用

在所有測試的FZD/ SMO（FZD4,5,6,7，SMO）中，R/K6.32突變可穩定FZD/ SMO激動劑的活性構象，使激動劑效力增加。只要破壞R/K6.32突變，就可消除FZD/ SMO與磷蛋白間的功能性相互作用。

研究人員對已公布的幾項SMO晶體進行分析，發現R/K6.32正是TM6與TM7之間存在著π-陽離子和氫鍵特殊相互作用的氨基酸，其充當了FZD/ SMO 「活化劑」，使得原本不應該活躍的癌症突變體變得「活潑」，導致FZD/ SMO異常活化上調，隨後，FZD/ SMO的促癌「開關」——R416Q6.32與W493L7.55開啟，其天然癌症突變體使得磷蛋白DVL高度富集與磷酸化，引發相應信號通路過度活躍，導致癌症的發生。

研究FZD/ SMO的激活機制對腫瘤的治療具有重要意義。這項發現無疑為未來開發高通量兼容的篩選試驗提供了新型方案，同時也為部分癌症的治療藥物提供了新的研究方向。未來，我們有望根據該機制操縱相應信號通路，特色定製個性化抗癌藥，為癌症的精準醫療提供更多助益。

參考文獻：

1.Gunnar Schulte,et al. A conserved molecular switch in Class F receptors regulates receptor activation and pathway selection. Nature Communicationsvolume 10, Article number: 667 (2019) .

2. Tailored Cancer Drugs from New Cell Receptor Insights

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