消滅自由基、服用二甲雙胍，人類能找到長壽密鑰嗎？

　　來源：科技日報

　　近日，有科學家發表報告稱，通過詳細分析超過50萬人的基因信息以及這些人父母的壽命記錄，確認了人類基因組中12個對壽命有顯著影響的區域，理論上可以基於研究形成DNA「評分系統」評估人們的預期壽命。

　　分子生物學的誕生和發展，給了人們探問壽命謎題更精細的工具。然而無論工具如何變化，人類的終極目標卻始終只有一個——儘可能長地延長壽命，活到「耆（qí）壽耇（gǒu）老」。

　　早在魏晉時代就有人壽命極限是120歲的說法，魏晉學者「竹林七賢」之一的嵇康在其名作《養生論》中寫道：「世或有謂神仙可以學得，不死可以力致者；或雲上壽百二十，古今所同，過此以往，莫非妖妄者。」並表示養生有五難：名利、喜怒、聲色、滋味、神慮。這與現在說的養生要心態好、管住嘴等也如出一轍。

　　千百年過去了，人們對於長壽的認知不再局限於感悟和經驗主義，而是開啟了科學研究和實驗探索，然而所有這些，也不能解開如何使人類長壽的謎題，只是離答案更近了一步而已。

　　對抗衰老就要幹掉自由基？從網上流傳的「長生仙丹」說起

　　1月2日，房地產大亨潘石屹在微博上曬出自己聽麻省理工學院專家推薦吃的抗衰老葯，據說效果是指甲長得更快了。方舟子隨後發文揭開真相，這款所謂「長生仙丹」的有效成分其實是很早就在用的紫檀芪和煙醯胺核糖苷，前者是抗氧化劑，後者是營養素。

　　目前，被普遍接受的「抗氧化劑能延緩衰老」的說法源自1956年被提出的自由基假說。

　　假說認為細胞正常代謝過程中產生的自由基對機體有害，積累下來導致衰老。在生物體內發生的化學反應會為生命活動提供能量，而在反應中間會出現活躍的中間產物——自由基，它們能「打斷」化學鍵、搞破壞，讓細胞中的多種物質發生氧化，損害生物膜。大量自由基的存在會讓體內的酶活性降低、核分子中的共價鍵分裂。

　　自由基理論是有實驗現象支持的，科學家通過用自由基抑製劑及抗氧化劑可以延長細胞和動物的壽命；人們也發現體內自由基防禦能力隨年齡的增長而減弱，壽命長的脊椎動物體內的自由基產率低等現象。

　　然而這些發現只是證明存在自由基，壽命受到影響這個現象，卻未說明自由基氧化反應及其產物是怎麼引發衰老的，也沒有說明什麼因子導致老年人自由基清除能力下降。

　　而抗氧化劑被認為有益長壽正是由於其理論上能夠清除自由基。常見抗氧化劑包括維生素A、維生素C、花青素、茶多酚等，但以花青素為例，它在試驗中有很強的抗氧化性，吃到人體內之後就很難發生作用。此外，還有一種思路，是利用一些激素希望影響人體內的氧化還原細胞通路，從而增強人體抗氧化的能力，例如褪黑激素，由於其能夠活化體內氧化還原系統，因此是抗衰老藥物開發的一個很有前途的策略。但無論哪種思路，抗氧化劑或者激素進入身體後如何作用，機理仍舊不清楚。

　　而另一種營養素的使用，應是配合熱量限制的療法，即在提供生物體充分的營養成分如必需的氨基酸、維生素等，保證生物體不發生營養不良的情況下，限制每日攝取的總熱量。1935年首次報道熱量限制延長大鼠壽限，幾十年的研究還發現熱量限制將推遲和降低多種老齡相關疾病如腫瘤、心血管疾病等發病。因此「仙丹」中的營養素並不是長壽的關鍵，背後的限制飲食、限制熱量攝入很可能是長壽的「內功」。

　　二甲雙胍是抗衰未來之星？首個獲批臨床試驗結果仍未知

　　就如方舟子在《潘石屹吃的「長生仙丹」是什麼東西》一文中所說：動物實驗結果是不具有證實能力的，這些保健品賣的時候都得聲明未經美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，不用於治療、預防疾病，否則就會被追究責任。

　　可見目前的保健品能否在人的身上起效，是個未知數，只有經過嚴格系統的臨床試驗，被FDA等權威部門審批通過的，才是被試驗證明能夠真正幫助人類延長壽命的。

　　「目前明確的抗衰老的藥物臨床驗證是二甲雙胍，臨床試驗終點是壽命延長。」解放軍總醫院老年醫學研究所所長王小寧表示，目前其他抗衰老的臨床工作，包括輕斷食等，指標還是健康促進和改善衰弱，目前尚無全球共識的年輕化評價指標。

　　也就是說，二甲雙胍是目前少數以「延長壽命」為目標的可能藥物，這是由於近幾十年的臨床表現（以控制血糖使用）為它的抗衰老能力提供了佐證，英國有研究顯示，二甲雙胍有超過60年臨床安全記錄，通過一項時間為2.4年、納入近18萬人的回顧性分析顯示：接受二甲雙胍的糖尿病患者較匹配的非糖尿病患者生存時間增加15%，儘管糖尿病患者更胖、有較多的合併疾病，本應減壽8年。我國科學家也證明長時間、低劑量（與服用二甲雙胍的糖尿病患者靜脈血中的藥物濃度相近）的二甲雙胍處理，可延緩人類二倍體成纖維細胞和間充質幹細胞的複製性衰老。

　　2015年底，FDA批准了二甲雙胍是否具有延長人類壽命功能的臨床科學研究，這是FDA首次批准所謂抗衰老藥物的臨床研究。

　　「之所以以前沒人做抗衰老臨床，是因為以壽命為終點耗時耗費巨大，需要較大的把握來開啟臨床試驗。」王小寧表示，二甲雙胍抗衰老的臨床試驗目前還沒有結果，臨床試驗需要嚴謹、系統、專門的設計，一般會設一個期限，到達一定期限後，進行揭盲統計。

　　諸多假說只是盲人摸象？我們很可能正在接近真相

　　隨著分子生物學的進展，衰老假說開始從基於生命體、細胞，向細胞器、染色體甚至基因分子層面深入。

　　例如染色體層面的端粒假說。該假說指出，端粒是分布於染色體末端的結構，由於細胞每次分裂，端粒區都會縮短，當端粒短到一個極限時細胞就會開啟凋亡程序。而癌細胞中有端粒酶，保護癌細胞分裂後端粒不受損失，因此人們試圖通過尋找能夠激活端粒酶活性的分子，維持細胞活力。

　　細胞器層面，線粒體和溶酶體的狀態也將影響細胞的死亡，例如線粒體在線狀時充滿活力，而粒狀時細胞將凋亡。

　　而在基因層面，一系列長壽基因及其相關的信號通路逐漸被發現。上世紀90年代，人們發現敲除某個基因，模式動物的壽命會延長，隨後科學家通過對一定數量的長壽老人的基因組分析鎖定長壽基因，目前FOXO和APOE是最著名的兩個人類長壽基因。

　　近些年，新的衰老細胞假說出現，有科學家表示發現生物體內存在衰老細胞，用方法殺死衰老細胞，就可以煥發青春。

　　與長壽相關的假說不一而足，有的相互關聯，有的相互佐證，不能一一列舉。但隨著科學研究的進展，很可能會有更多的理論出現。

　　假說不斷，背後是大量生命機理的探索，雖然在化學物質、幹細胞治療、系統療法等方面並沒有脫穎而出的確實成果，但人們對衰老機理的探索很可能正在越來越接近真相。「科學技術的進步，現在可利用的抗衰老科學依據和工具已快速累積，人類已經走在抗衰老的路上。」王小寧同時強調，由於慢病是加速衰老和過早死亡的最主要原因，控制慢病，延緩慢病病程是最靠譜的抗衰老策略。而控制飲食（熱量限制），合理運動，心情舒暢，把住腰圍是民眾最經濟、最可行的抗衰老方法。

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