二十年前失敗的「明星抗癌藥」揭示癌症轉移新機制

二十多年前，一種抗癌藥物曾經被寄予厚望，後來卻沒有通過臨床試驗。如今杜克大學的研究人員終於找到了一個合理的解釋，這或許能為阻止癌症轉移指明新的方向。

線蟲（紫色）身上的細胞（綠色）能夠改變策略，克服 MMPs 抑製劑的影響，侵入其他組織。研究成果或許能幫助我們更好地阻止癌症的擴散。圖片來源：Images courtesy of Laura Kelley, Duke University

來源 Duke University

編譯 Chen^W^J

編輯 戚譯引

基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMP）長期被認為在癌症擴散中發揮關鍵作用，它能幫助溶解腫瘤和健康組織周圍牢固的外膜，讓癌細胞從原來的位置逃逸，並在其他器官中「定居」。二十多年前，科學家希望MMP 抑製劑能夠阻止癌症的轉移，它在小鼠身上也確實取得了很好的效果，但它最終沒有通過臨床試驗：它並不能幫助癌症患者活得更長，一些患者甚至出現了嚴重的副作用。

近日，杜克大學（Duke University）生物學教授 David Sherwood 的研究小組終於找到了 MMP 抑製劑失敗的原因。研究團隊發現，侵入性細胞在溶解酶失效的情況下，會轉而使用強力，用一個「猛擊錘」主動突破基底膜（basement membrane，BM）——這是蛋白質和其他分子組成的緻密網狀結構，是腫瘤細胞轉移過程中遇到的第一道障礙。這篇論文題為「在 MMPs 缺失的情況下，自適應 F-肌動蛋白聚合和局部 ATP 產生驅動入侵基底膜」（Adaptive F-Actin Polymerization and Localized ATP Production Drive Basement Membrane Invasion in the Absence of MMPs），於 2 月 11 日發表於Developmental Cell（1 月 24 日在線發表）。

通常情況下，入侵的細胞會破壞基底膜，鑽過一個狹窄的洞，正如 Sherwood 教授口中的「《肖申克的救贖》里的逃生通道」，但在 MMP 酶敲除的線蟲身上，「它更像是一個砸破牆壁的救援人員」。

該課題組通過延時成像、光學標記等手段，研究了線蟲錨狀細胞（AC）如何突破基底膜。正常的蠕蟲細胞利用它們的 MMP 酶，像分子剪刀一樣，幫助切割基底膜上的蛋白質基質。但是，經過基因敲除、缺乏 MMP 酶的線蟲的細胞卻形成了一個「巨大的」突起物，強力猛擊和粉碎基底膜。

研究人員還發現，這個突起物中充滿了堅硬的肌動蛋白絲網路。同時為了給進攻提供燃料，細胞還將線粒體（細胞的動力來源）轉移到突起物的位置，還促進了纖維型肌動蛋白（F-Actin）的生成，以便突破基底膜。

參與這個過程的肌動蛋白相關蛋白有 Arp2 與 Arp3，它們能對微絲進行核化（nucleation），二者的複合體則能夠與微絲結合，並且促使新的微絲生成。MMPs 功能的喪失反倒提高了 Arp2/3 複合物的活性，適應性反應讓 Arp2/3 複合物和纖維型肌動蛋白在侵襲前線進一步富集。

總之，在此項研究中，MMPs 對於通過基底膜的錨狀細胞入侵不是必需的，它只是通過移除基底膜加速了這一過程；而在 MMPs 缺席的情況下，細胞仍然能藉助肌動蛋白絲網路形成的突起物，暴力突破基底膜。

研究小組還開發了一種篩選技術，使他們能夠識別和靶向一種線粒體基因，這種基因是在缺乏 MMP 酶的情況下入侵細胞所依賴的。研究人員希望，這項在線蟲身上的工作可以確定藥物靶點，有朝一日可以與 MMP 抑製劑聯合試驗。如果能夠開發出同時抑制 MMP 和這個突起物的藥物，有望更有效地阻止腫瘤細胞入侵，從而抑制癌症的擴散。

論文信息

【標題】Adaptive F-Actin Polymerization and Localized ATP Production Drive Basement Membrane Invasion in the Absence of MMPs.

【作者】Kelley LC, Chi Q, Cáceres R2 Hastie E, Schindler AJ, Jiang Y, Matus DQ, Plastino J, Sherwood DR

【期刊】Developmental Cell

【時間】2019 Feb 11

【DOI】10.1016/j.devcel.2018.12.018

【摘要】Matrix metalloproteinases (MMPs) are associated with decreased patient prognosis but have failed as anti-invasive drug targets despite promoting cancer cell invasion. Through time-lapse imaging, optical highlighting, and combined genetic removal of the five MMPs expressed during anchor cell (AC) invasion in C. elegans, we find that MMPs hasten invasion by degrading basement membrane (BM). Though irregular and delayed, AC invasion persists in MMP- animals via adaptive enrichment of the Arp2/3 complex at the invasive cell membrane, which drives formation of an F-actin-rich protrusion that physically breaches and displaces BM. Using a large-scale RNAi synergistic screen and a genetically encoded ATP FRET sensor, we discover that mitochondria enrich within the protrusion and provide localized ATP that fuels F-actin network growth. Thus, without MMPs, an invasive cell can alter its BM-breaching tactics, suggesting that targeting adaptive mechanisms will be necessary to mitigate BM invasion in human pathologies.

【鏈接】https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30686527

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！