張力、沈琳教授等在Lancet子刊刊文：我國抗癌藥物研發是喜是憂？

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腳踏實地，不斷創新，成就中國的腫瘤治療之路。

來源丨葯時代

2018年1月，由中山大學腫瘤防治中心張力教授領銜，中國腫瘤學I期臨床試驗聯盟對中國大陸2017年腫瘤學領域的I期臨床試驗現狀進行了全面調查，並撰寫了《中國腫瘤學I期臨床試驗年度報告》。

該報告的主要內容於2019年2月初發表在《The Lancet Oncology》上，張力教授和北京大學腫瘤醫院的沈琳教授為報告的共同通訊作者，中山大學腫瘤防治中心趙珅博士、科文斯公司呂承和北京大學腫瘤醫院龔繼芳副教授為共同第一作者。

2017年中國1期臨床研究有180項，位居全球第二

中國創新藥物的可及性長期受到所謂的藥品滯後（drug lag）的影響，其中藥物審評過程漫長，本土開發的創新藥物稀缺，臨床試驗申請的監管政策過於嚴格，進口藥品註冊都阻礙了藥物創新。為解決這一難題，中國政府自2017年起對藥品管理實施了一系列的改革。《中國腫瘤學I期臨床試驗年度報告》總結了中國藥物研發（R＆D）的不斷變化的格局。

該報告顯示：2017年中國大陸進行了180項1期腫瘤學臨床試驗，在1期腫瘤學試驗數目方面僅次於歐洲的241項，排名全球第二。

問題與挑戰

1期臨床研究機構不足，地區差異大

然而，儘管1期臨床研究蓬勃發展，中國依據缺乏經驗豐富且設備齊全的研究機構，中國各地開展的研究的地理分布嚴重不平衡。承接這180項1期試驗的機構只有18家（圖A），其中的107項（佔比59％）由5個機構完成，132項（佔比73％）集中在北京、上海或廣州這三個中國最大的城市。其餘的研究也是在中國的主要城市進行。1期研究機構的這種不平衡分布部分反映了中國各地區醫療資源的差異。

圖A. I期臨床試驗研究機構分布

不同機構、組織間缺乏協作和溝通

不同研究機構、申辦方和合同研究組織（CRO）之間的協作和溝通很難，也很少。對於多中心2期、3期研究，建立一個協作組織的策略已經被證明頗有成效。例如，中國胸部腫瘤研究協作組（the China Thoracic Oncology Group，CTONG）成立於2007年，是致力於開展肺癌2期、3期研究的組織，為OPTMAL試驗和INFORM試驗做出了貢獻，這兩項多中心隨機3期研究曾分別為晚期EGFR突變陽性非小細胞肺癌患者建立了標準的一線療法和維持療法。然而，之後的十多年，中國沒有類似的針對1期臨床研究的協作組織。

創新葯研究少，僅16項

1期試驗中研究設計的重複是可能影響中國成為藥物創新全球引擎這一進程的另一個問題。在2017年完成的180項1期試驗中，21項（佔比12％）是仿製葯的生物等效性或生物利用度研究，67項（佔比37％）是葯代動力學或藥效動力學研究，76項（43％）研究藥物耐受性，僅16項（ 佔比9％）是創新療法的首次人體研究。

由跨國生物製藥公司發起的試驗均為葯代動力學或藥效動力學研究，旨在表徵該藥物對中國人群的葯代動力學和藥效學特徵。跨國製藥公司發起的19項試驗中有9項是葯代動力學或藥效動力學橋接研究，僅用於加速中國的監管審批。

橋接研究是相對小規模的研究，研究一個藥物的葯代動力學、藥效學和臨床特性方面的差異。通過這些研究，國外臨床數據可被用於支持藥品在中國的審批，從而加快註冊過程。

至於患者選擇，中國的大多數1期試驗只是模仿國外的研究，未能考慮中國人的特徵。例如，儘管中國乙肝病毒（HBV）負擔沉重，但在針對程序性死亡-1（PD-1）或程序性死亡配體-1（PD-L1）抑製劑的29項研究中，只有一項試驗（CTR20171020）招募HBV檢測結果為陽性的患者。

針對中國四大「特色癌種」的研究少，僅12項

在腫瘤類型方面，胃癌、肝細胞癌、食管癌和鼻咽癌是中國四種常見的惡性腫瘤，中國人占這些癌症的全球發病率和全球死亡率的至少50％。

然而，在針對特定腫瘤類型的116項1期試驗中（圖B），僅有2項試驗（佔比2％）針對胃癌，5項（佔比4％）靶向肝細胞癌，2項（佔比2％）靶向胃癌或胃食管癌， 3項（佔比3％）靶向鼻咽癌。

在1期試驗中研究最多的腫瘤類型仍然是肺癌（36項，佔比31％）、血液系統惡性腫瘤（23項，佔比20％）、乳腺癌（n = 18項，佔比16％）和結直腸癌 （8項，佔比7％）。

圖B. I期臨床試驗研究癌種分布

缺乏新分子實體

中國1期研究中缺乏新的分子實體也令人擔憂。儘管每年大量的研究性新葯被國家藥品審評中心（CDE）分類為所謂的1類創新葯，大多數是基於現有分子實體進行改構的藥物。在研究小分子靶向藥物的115項臨床試驗中（圖C），21項（佔比18％）針對EGFR通路。

圖C. I期臨床試驗靶點/生物標記物分布

目前，至少有18個本土開發的EGFR酪氨酸激酶抑製劑，所有這些都被歸類為1類創新葯。然而，它們中只有兩個是全新的分子實體。

同樣，29項（佔比16％）1期研究針對PD-1/PD-L1通路。到目前為止，已有15家中國生物製藥公司在開發12個PD-1抑製劑和8個PD-L1抑製劑。

鑒於發現新分子實體的高成本和高風險，大多數中國生物製藥公司，即使是那些具有研究能力和充足資金的公司，往往會避開這些風險，而是專註於具有最佳潛力的仿創（follow-on）藥物。這些策略，雖然可被理解，但從長遠來看可能不會促進創新藥物的研發。為了中國擁有真正的創新，需要在改進和發明之間劃一條清晰的界限。

儘管如此，2017年中國的抗癌藥物研發也發生了幾次令人振奮的變化。

進展與前景

政策改進大力推動創新葯研發

為應對臨床試驗機構不足這一問題，中國食品藥品監督管理總局（CFDA）計劃取消當時的臨床試驗機構認證制度。在新的管理體系下，醫療機構可以避免漫長的臨床試驗申請審批過程，只需要在官網站上註冊即可獲得臨床試驗的批准。

為了培養對創新更友好的藥物研發生態系統，國家葯監局將其臨床試驗監管政策從嚴入寬出轉變為寬入嚴出。

目前的政策更多關注試驗的質量控制和上市後藥物警戒，而不是過分強調臨床試驗申請的批准。現在，臨床試驗數據偽造是可被監禁至少3年的重罪。已採用為期60日的研究性新葯申請系統（60天默示許可制），以放寬對臨床試驗申請的限制。現在，如果在申請後60個工作日內葯監局未給出負面評價意見，即可認為這些申請獲得批准。2018年11月5日，新的系統下獲批用於臨床試驗的第一批藥物在葯監局網站上發布，標誌著這一歷史性改革的實施。

國家葯監局為克服藥品滯後所做的另一項舉措是調整2017年10月10日頒布的進口藥品註冊管理的規定。

現在，進口藥品的1期臨床研究可以中外同步，國外臨床試驗數據可以被直接使用以支持在中國的註冊。

為了促進藥物創新，已經啟用了更嚴格的創新藥物定義和無燈、綠燈、紅燈、黃燈這四燈審評審批策略，根據藥物的創新程度來確定藥物審評的優先順序。在四燈策略中，無燈藥物（最高優先順序）是未在世界上任何其它國家上市的創新藥物；綠燈藥物是其它國家已上市但中國尚未上市的急需藥物；黃光藥物是中國已有上市藥物的仿製葯；紅燈藥物（不太可能被批准）是面向限制類審批目錄中那些適應證的藥物。創新葯的定義已經從中國新藥物（未在中國上市的藥物）縮小到全球新藥物（未在全球任何其它國家上市的藥物）。

根據先前的定義，新分子實體和從現有分子實體修飾而得的藥物都被歸類為創新藥物並且接受相同的待遇，因此，大多數生物製藥公司傾向於關注後者以降低其藥物研發過程的風險。根據新定義，從現有分子實體修改而得的藥物不再被認為具有創新性，不再享受優惠待遇。預計國家藥品審評中心的規模也將大幅擴大，以加速藥物審評進程。

2018年8月29日，CFDA正式更名為國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）。這種變化使得該管理部門不僅可以專註於藥品監管，還可以將其管轄範圍擴展到所有生物醫藥相關產品，包括計算機軟體。

為促進研究機構、申辦方和CRO之間的合作，中國腫瘤學I期臨床試驗聯盟（Chinese Phase 1 Oncology Trial Consortium）於2017年6月成立。通過聯手中國頂級癌症中心、主要CRO公司以及國際、國內製葯公司，該聯盟提供了分享經驗和專業知識的平台。對於針對不太常見的致癌突變的研究，該聯盟通過將具有特定突變的患者轉診至相應的臨床機構來提供患者招募方面的幫助。該聯盟每6個月舉辦一次峰會，討論當前1期臨床試驗中存在的問題，並與CDE的專家一起探討抗癌藥物研發的最新進展。

中國葯企重心轉移至創新葯，大幅度邁進

在這種環境下，中國的生物製藥公司已開始將重點從仿製葯轉向創新葯的研發，使得CDE的研究性新葯申請（IND）的數量翻了3番。

2017年，161項（佔比89％）的1期研究由中國生物製藥公司發起。最近，兩項研究本土研發的PD-1抑製劑SHR-1210的1期試驗的結果發表，這些試驗研究單獨使用SHR-1210或與吉西他濱、順鉑聯合使用治療鼻咽癌，可能帶來這種惡性腫瘤治療模式的改變。

創新的研究設計和藥物也在不斷湧現。180項1期研究中有49項（佔比27％）確定採用基於生物標誌物來選擇患者。這一比例高於Schawaederle及其同事在他們的研究中描述的351項研究中的58項（佔比17％）。

在免疫腫瘤學領域，中國也在趕上世界其它國家和地區。在2017年開始的16項首次人體研究中，5項研究是關於細胞療法，4項研究了組合免疫療法，2項研究了抗體藥物偶聯物（ADC）。

要實現醫療保健和生物醫藥創新的目標，中國還有很長的路要走。中國的創新藥物研發仍處於發展階段，但如果我們以創新友好的方式繼續培育，中國的研發管線最終必將開花結果。

參考資料

[1]Challenges in anticancer drug R&D in China

[2]【開年大吉】張力教授領銜在《柳葉刀》雜誌發表《中國抗腫瘤藥物研發的挑戰與改變：腫瘤學I期臨床試驗年度報告》

[3]Trends in the global immuno-oncology landscape

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