中國研究亮相權威腫瘤期刊，肺癌、乳腺癌取得新突破丨一周資訊

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文丨Sharon

來源丨醫學界腫瘤頻道

01

提高肺癌免疫治療療效，周彩存教授團隊取得新突破

近日，Cancer Immunology Research雜誌^[1]發表了上海市肺科醫院周彩存教授團隊的最新研究成果。研究顯示，通過調節腫瘤微環境，抗血管生成治療（如低劑量阿帕替尼）能夠增強PD-1/PD –L1抑製劑對肺癌的治療效果。該聯合療法可能是擴大免疫治療獲益人群範圍的有效策略。

已經有越來越多的試驗證明PD-1/PD –L1抑製劑單葯治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的生存獲益。然而遺憾的是，雖然PD-L1表達水平、腫瘤突變負荷等預測生物標誌物可以提高部分經選擇患者人群對免疫治療的應答率，但仍只有20%的NSCLC患者能從PD-1/PD –L1抑製劑單葯治療中獲益。

因此，為了使更多人群能夠獲益於免疫治療，在肺癌領域迫切需要研發創新性療法，比如免疫治療聯合傳統藥物治療。

由於適當劑量的抗血管生成藥物能夠調節腫瘤免疫抑制微環境（可導致抗PD-1/PD-L1治療耐葯），研究人員假設抗血管生成藥與PD-1/PD-L1抑製劑聯合治療能夠增強治療效果。

在本研究中，研究人員首先使用同源肺癌小鼠模型，分析了不同劑量阿帕替尼（血管內皮生長因子受體2酪氨酸激酶抑製劑，VEGFR2-TKI）及其與PD-1/PD-L1抑製劑聯合使用時，對腫瘤免疫抑制微環境的影響。

結果發現，低劑量阿帕替尼能夠緩解組織缺氧、增加CD8⁺T細胞浸潤，重塑免疫抑制性的腫瘤微環境，使之更有利於免疫療法，減緩了腫瘤生長。

而中等劑量和阿帕替尼雖然抑制腫瘤生長的作用更強，但會使腫瘤微環境更不利於免疫治療，組織缺氧也更嚴重。

圖1：低劑量阿帕替尼改善腫瘤微環境以利於免疫治療並增強PD-1/PD –L1阻斷抗腫瘤效果的原理概述

此外，在體內實驗中，研究人員進一步證實低劑量阿帕替尼與PD-1/PD-L1抑製劑聯合使用可增強抗腫瘤效果。

基於動物實驗的臨床前數據，研究者還進行了一項IB期試驗，在預處理晚期NSCLC患者中研究SHR-1210（200mg/q2w；一種國產抗PD-1單克隆抗體）聯合低劑量阿帕替尼（250mg/d）的療效與毒性。

在入選的9名患者中，有6名為PD-L1陰性，1名為陽性，2名PD-L1表達狀態無法評估。最短隨訪時間為26.7周。

結果顯示，在觀察期間，5名患者部分緩解，3名患者病情穩定。客觀緩解率和疾病控制率分別為55.6%和88.9%。

所有研究患者都發生了至少一例治療相關不良事件，但大部分不良事件為輕、中度，沒有患者因不良事件停葯。在研究數據鎖定時，4名患者仍在接受治療，2名患者死亡，其中一名死於疾病進展，另一名原因不明。

圖2：阿帕替尼聯合SHR-1210治療NSCLC的療效與安全性

02

吳一龍教授團隊：首次頭對頭比較nab-PC與GC方案一線治療肺鱗癌

廣東省人民醫院吳一龍教授等在European Journal of Cancer雜誌^[2]發表的C-TONG1002研究結果表明，白蛋白紫杉醇聯合卡鉑（nab-PC）與吉西他濱聯合卡鉑（GC）一線治療晚期肺鱗癌的客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）相當，但前者在改善生活質量方面更具優勢。

nab-PC和GC都是NSCLC的標準一線化療方案，但迄今尚無頭對頭研究比較兩者在晚期肺鱗癌患者中的療效與安全性。

C-TONG1002是一項多中心、隨機、II期試驗，共納入127名未經治的晚期肺鱗癌患者，隨機分為nab-PC組（n=62）和GC組（n=65）。主要終點為ORR、PFS和OS，也分析了治療相關不良事件和生活質量。中位隨訪時間為14.5個月。

結果顯示，nab-PC組的ORR（42% vs 27%）和疾病控制率（70% vs 56%）在數值上高於GC組，但差異無統計學意義（42% vs 27%，P>0.05）;

兩組PFS（6.7個月 vs 5.8個月，HR 0.75，P=0.143）和OS（11.6個月 vs 14.4個月，HR 0.92，P=0.846）均無顯著差異。

圖3：兩組PFS和OS Kaplan-Meier曲線

安全性方面，nab-PC組和GC組最常見的血液學≥3級治療相關不良事件為：中性粒細胞減少(70% vs 42%)、白細胞減少(42% vs 17%)、血小板減少(35% vs 44%)和貧血(22% vs 27%)；

最常見的非血液學≥3級治療相關不良事件 (均<5%)為：低鈉血症、咯血、低白蛋白血症、腦梗死、低鉀血症、肝損傷、淋巴細胞減少、蛋白尿、噁心、疲勞和厭食症。兩組分別有10%和2%的患者發生感覺神經病（≤2級）。沒有治療相關死亡的記錄。

總體上，nab-PC組和GC組減少劑量的患者比例沒有顯著差異（40% vs 53%，P>0.05）。但GC組相比nab-PC組在2個周期後減少劑量的患者更多（27% vs 12%，P<0.05）；

兩組患者減少劑量的原因為：血小板減少（71% vs 94%）、中性粒細胞減少（54% vs 32%）、體重減輕（16.7% vs 0）和發熱（8% vs 0）。

此外，nab-PC組和GC組分別有57名和62名患者完成生活質量調查問卷。分析顯示，與GC組相比，nab-PC組患者的生活質量顯著改善（P<0.05）。

圖4 兩組生活質量改善的患者比例

FACT-L：肺癌患者生存質量測定量表；LCS：肺癌亞量表；TOI：試驗結局指數

03

李曄雄教授團隊：大分割放療是乳房切除術後更佳選擇

中國醫學科學院腫瘤醫院李曄雄教授團隊在Lancet Oncology發表的一項研究^[3]表明，在高危乳腺癌患者中，乳房切除術後大分割放療效果不劣於常規分割放療，且毒性相似。

這是首個在高危乳腺癌患者中直接比較大分割放療與常規分割放療的大規模隨機試驗，為此類患者臨床使用切除術後大分割放療提供了高質量證據。

基於Canadian和START試驗長期隨訪結果，美國放射腫瘤學會發布了乳腺癌患者保乳手術後全乳大分割放療的共識。然而對於乳房切除術後患者尚缺乏相關隨機研究。本研究旨在確定乳房切除術後3周大分割放療方案是否與5周常規分割放療方案同樣有效和安全。

該研究在中國醫學科學院腫瘤醫院開展，是一項隨機、非劣效性、開放標籤的3期試驗，從2018年6月12日至2016年6月16日共納入820名患者。患者年齡為18-75歲，接受乳房切除術，≥4個腋窩淋巴結陽性或原發性腫瘤T3–4。

患者1:1隨機分至常規分割放療組（50 Gy/25 F，治療時間為5周；n=414）或大分割放療組（43.5Gy/15F，治療時間為3周；n=406），照射範圍為胸壁和淋巴結。

主要終點為5年局部複發率，非劣效性界值為5%（相當於HR<1.883）。

由於有患者不符合條件或者在隨機後撤回知情同意，最終常規分割組和大分割放療組分別有409名和401名患者納入改良的意向治療分析。

結果顯示，在中位隨訪58.5個月後，大分割放療組和常規分割放療組分別有31名和29名患者發生局部複發；兩組5年局部複發率分別為8.3%（90%CI 5.8-10.7）和8.1%（90%CI 5.4-10.6）；兩組絕對差異為0.2%（90%CI 3.0-2.6，HR 1.10，非劣效性P<0.0001）。

圖5：兩組累計局部複發率的Kaplan-Meier曲線

此外，兩組OS率和無病生存率無顯著差異。大分割放療組和常規分割放療組的5年OS率分別為84%和86%；5年無病生存率分別為74%和70%。

安全性方面，兩組間急性和晚期毒副反應無顯著差異，但大分割放療組3級急性皮膚毒性少於常規分割放療組(3% vs 8%，P< 0.0001)。

研究者表示，臨床實踐中可推薦不計劃乳房重建且不接受內乳區淋巴結照射的患者接受大分割放療。而且，與傳統分割放療相比，大分割放療更加方便，能夠讓醫療人員能夠有時間治療更多患者，減輕醫療系統負擔。

參考文獻

[1] Sha Zhao, et al., (2019). Low-dose apatinib optimizes tumor microenvironment and potentiates antitumor effect of PD-1/PD-L1 blockade in lung cancer. Cancer Immunology Research, 10.1158/2326-6066.CIR-17-0640.

[2] Z. Wang, et al. A randomised phase II clinical trial of nab-paclitaxel and carboplatin compared with gemcitabine and carboplatin as first-line therapy in advanced squamous cell lung carcinoma (C-TONG1002). Eur J Cancer. 2019;109:183-191.

[3] Wang SL, et al. Hypofractionated versus conventional fractionated postmastectomy radiotherapy for patients with high-risk breast cancer: a randomised, non-inferiority, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Jan 30. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30813-1.

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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