艾滋病毒藥物可以治療阿爾茨海默氏症，與年齡相關的疾病

拉米夫定是一種通用的艾滋病毒/艾滋病藥物，通過停止反轉錄轉座子活性，顯著減少老年小鼠的年齡相關炎症。兩周的治療減少了老年小鼠脂肪組織中慢性炎症的跡象 - 白色血細胞在綠色脂肪細胞中染成粉紅色。

圖片來源：Sedivy Lab / Brown大學

一項新的研究發現，一種艾滋病毒藥物可顯著減少老年人的年齡相關炎症和其他衰老跡象。

布朗大學醫學科學與生物學教授約翰·塞迪維說：「這有助於治療包括老年痴呆症在內的與年齡相關的疾病。」 「不僅僅是老年痴呆症，還有許多其他疾病：2型糖尿病，帕金森病，黃斑變性，關節炎，以及所有這些不同的事情。這是我們的目標。」 與年齡相關的炎症是與年齡相關的疾病的重要組成部分。

研究結果於2月7日星期四在Nature雜誌上發表。該合作研究項目包括布朗，紐約大學，羅切斯特大學，蒙特利爾大學和弗吉尼亞大學醫學院的研究人員。

根據Sedivy的說法，HIV藥物的作用是阻止舊細胞中的反轉錄轉座子活性。反轉錄轉座子 - 能夠複製並移動到其他地方的DNA序列 - 構成人類基因組的很大一部分。反轉錄轉座子與古老的逆轉錄病毒有關，當它們不加以控制時，可以產生自身的DNA拷貝，可以插入細胞基因組的其他部分。Sedivy實驗室早期的研究表明，細胞已經進化出了保持這些「跳躍基因」的方法，但隨著細胞的老化，反轉錄轉座子可以逃脫這種控制。

在Nature論文中，研究小組發現，一類重要的反轉錄轉座子，稱為L1，從細胞控制中逃脫，並開始在衰老的人類細胞 - 不再分裂的老細胞 - 和老鼠中複製。研究人員發現，反轉錄轉座子複製，特別是L1的DNA拷貝，被稱為干擾素反應的抗病毒免疫反應檢測到，並最終引發鄰近細胞的炎症。

Sedivy說，這些反轉錄轉座子存在於每種類型的組織中，這使它們成為細胞衰老的統一組成部分的一個令人信服的懷疑。了解到，該團隊發現了干擾素反應，這些突變基因可能導致細胞炎症而不一定會對基因組造成損害的潛在機制。

「這種干擾素反應是一個完整的遊戲改變者，」Sedivy說，並指出很難追蹤新插入的轉座因子可能已插入含有大量無活性和活性反轉錄轉座子序列的基因組中。

L1 DNA的干擾素刺激拷貝需要一種稱為逆轉錄酶的特定蛋白質。Sedivy說，HIV和其他逆轉錄病毒也需要逆轉錄酶蛋白複製。事實上，AZT是第一種用於治療HIV / AIDS的藥物，它可以阻止HIV逆轉錄酶。目前用於治療或預防HIV / AIDS的多種藥物雞尾酒仍含有特異性逆轉錄酶抑製劑。Sedivy和他的同事們認為，這類藥物可能使病毒樣L1反轉錄轉座子不會複製，從而阻止炎症性免疫反應。

該團隊測試了六種不同的HIV逆轉錄酶抑製劑，看它們是否能阻斷L1活性和干擾素反應。一種普通的艾滋病毒藥物拉米夫定因其活性和副作用低而脫穎而出。

Sedivy說，當拉米夫定存在時，生長的人類細胞不會影響細胞衰老或殺死衰老細胞。但拉米夫定確實降低了干擾素反應和晚期衰老相關的分泌表型（SASP） - 衰老細胞促進鄰近炎症的重要特徵。

「當我們開始將這種艾滋病毒藥物給予小鼠時，我們注意到它們具有這些驚人的抗炎作用，」Sedivy說。「我們的解釋是，雖然L1s在衰老相對較晚時被激活，但干擾素反應增強了SASP反應並導致與年齡相關的炎症。」

用拉米夫定治療26個月大的小鼠（大約相當於75歲的人）只用了兩周，減少了干擾素反應和炎症的證據。用拉米夫定治療20個月大的小鼠六個月也減少了脂肪和肌肉損失以及腎臟瘢痕形成的跡象。

Sedivy說，結果令人鼓舞，但還有更多工作要做。

「如果我們用拉米夫定治療，我們會對干擾素的反應和炎症產生明顯的影響，」他說。「但它並沒有完全恢復正常。我們可以解決部分問題，但我們實際上並沒有理解整個老化問題.L1逆轉錄本至少是這個混亂的重要部分。」

Sedivy渴望將這些發現轉化為人類。具體來說，他想開始拉米夫定治療各種年齡相關疾病的臨床試驗，如虛弱，阿爾茨海默病和關節炎。Sedivy說，拉米夫定於1995年獲得美國食品和藥物管理局批准，幾十年來一直用於治療艾滋病毒/艾滋病，其藥理活性和安全性已得到很好的證實。他補充說，新的臨床試驗可以簡化，並專註於拉米夫定治療年齡相關疾病的療效。

他還想開發一種新的逆轉錄酶抑製劑，專門用於L1逆轉錄酶。他補充說，為了幫助開發具有最小副作用的特定治療劑，需要確定L1逆轉錄酶的分子結構。研究人員還可以開發針對L1反轉錄轉座子的其他類型的藥物。

美國國立衛生研究院（授予P01 AG051449和R37 AG016694等）資助了這項研究。

（來源：布朗大學）

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