研究發現新穎PI3K抑製劑及其抗腫瘤機制

PI3K是一類脂質激酶，參與調控多個與腫瘤發生髮展密切關聯的細胞生物學過程（細胞增殖、生長、遷移與代謝等），PI3K/mTOR信號通路的異常激活與腫瘤的發生髮展以及放化療抗性密切相關。腫瘤幹細胞是導致腫瘤發生、複發以及轉移的根本原因，最新的研究表明PI3K/mTOR信號通路參與了腫瘤幹細胞的調控，深入的調控機制研究以及靶向該信號通路的新穎抑製劑的發現對於腫瘤治療具有重要意義。

中國科學院昆明植物研究所天然產物藥理學與新葯創製團隊李艷研究組與雲南大學張洪彬研究組合作，利用計算機輔助藥物設計和藥效團雜合的方法，設計併合成了多個系列類天然產物化合物庫，通過激酶活性和體外抗腫瘤活性篩選，發現了系列新穎呋喃咪唑鹽類PI3K抑製劑，其中代表化合物B591能夠顯著抑制PI3K四個亞型的激酶活性，並克服由於mTORC1抑制導致的Akt及ERK的反饋激活，表現出潛在的抗腫瘤臨床應用價值。與普通腫瘤細胞相比，B591更加顯著地抑制腫瘤幹細胞的自我更新。通過靶向腫瘤幹細胞，B591能夠有效抑制乳腺癌細胞在小鼠體內的肺部轉移，並且能夠顯著抑制化療藥物紫杉醇治療後乳腺癌的複發。研究為PI3K激酶抑製劑作為靶向腫瘤幹細胞的抗腫瘤藥物研發奠定了堅實的基礎。

該項研究成果以B591, a novel specific pan-PI3K inhibitor, preferentially targets cancer stem cells為題發表於國際腫瘤學期刊Oncogene，昆明植物所副研究員周宏宇、博士生於春雷以及助理研究員孔令梅為共同第一作者，昆明植物所研究員李艷、雲南大學教授張洪彬以及羊曉東為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金（U1402227，21662043）、教育部長江學者與創新團隊發展計劃（IRT17R94）等的支持。

圖1. B591是一個ATP競爭型PI3K激酶抑製劑

圖2. B591顯著抑制乳腺癌幹細胞及其在動物體內的成瘤能力

來源：中國科學院昆明植物研究所

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