《自然》：揭秘癌細胞成「仙」之路！科學家發現癌細胞跨越細胞衰老死亡的機制，關鍵竟然還是腫瘤依賴的自噬｜科學大發現

癌細胞很可怕。在普通細胞正常走著「生老病死」之路時，癌細胞卻不知從哪得來修仙秘籍，走上成「仙」之路，不老不死、還能無限增殖。

但是這本神奇秘籍，也像是金庸書里寫的那樣難得，除了極少數細胞得窺天機成功羽化，絕大多數細胞都逃脫不了死亡的命運。自然，我們人類也還暫時無從得知，這本書里到底有什麼成仙大法。

如果我們能夠掌握癌細胞成仙的核心機密，那麼別說治療了，提前預防癌症也絕非痴人說夢了~

近期，美國Salk研究所的Jan Karlseder領導的研究團隊，終於拿到了這本秘籍的「殘章」。他們發現，絕大多數準備向癌細胞蛻變的細胞，竟然都死於自噬導致的細胞死亡[1]！有的讀者可能還記得，這個自噬還是癌細胞十分喜歡利用的一個機制，這下真是大水沖了龍王廟啦~

Jan Karlseder（左一）團隊

為了牢牢控制細胞的生死，機體有一套完整的機制。

隨著細胞的一次次分裂，染色體末端的端粒會逐漸變短。端粒能夠保護染色體的正常結構，當它實在太短不能盡職，細胞就會收到信號，停止細胞分裂，並激活幾條抑癌通路，這就是"細胞衰老"[1]。

可是，停止細胞分裂的功能有時會減弱，這樣很多細胞就能躲避衰老，繼續增殖，繼續向癌細胞進化了。

這時，人體的另一條防線就會起作用了。當逃脫衰老的細胞繼續複製時，它們已經很短的端粒會融合在一起，引發一系列的反應，最終導致細胞死亡，這就是"複製危機"[2]。

」複製危機「能夠解決絕大多數的問題，保證細胞不走向癌變之路，可以說是人體的最終防線。

不過，總有一些細胞能突破防線。它們表現出各種特徵，如基因組不穩定，不再受檢查點控制，端粒維護能力變強等[3,4]，這時，它們距離癌細胞也沒幾步了，就把它們叫癌前細胞吧。

可是我們根本不知道癌前細胞是如何突破這條最終防線的，因為我們根本不知道這條防線到底怎麼運轉，比如說，「複製危機」中的細胞到底是如何死亡的？

Jan Karlseder博士決定撥開迷霧。

他們將人肺成纖維細胞和人乳腺表皮細胞進行改造，使其避開細胞衰老，進入「複製危機」狀態，然後對這些細胞進行實時觀察。結果很奇怪，在複製危機中的細胞居然表現出了疑似自噬的表型。他們進一步檢測後，又發現了更多自噬相關的信號。

危機中的細胞有細胞自噬現象

這就很有趣了。

自噬是一種非常保守的功能，存在於各種真核細胞中。它的主要作用是清理細胞內各種「垃圾」，並回收再利用。有研究表明，自噬功能的減弱與神經退行性疾病、癌症、感染、心血管功能障礙和肌肉萎縮等風險升高有關[5]。

我們曾寫過癌細胞會利用自噬幫助自己成長，其實這是不太準確的。2013年，上海交通大學的科學家發現自噬在不同階段發揮著不同作用，早期可能參與抗癌，而晚期則會可能促進癌症的發生[7]。

不過，研究者們可真沒想到，自噬可能在「複製危機」這樣一個重要的癌前節點上發揮著作用，這意味著防癌於未然也是可能的！

研究者嘗試抑制了這些細胞的自噬功能，結果細胞死亡減少了，而增殖速率達到了和野生型細胞相似的水平。這表明，這些細胞成功地逃離了「複製危機」。而且這些細胞的染色體中出現了大量的結構變異。

這些變異可能極大地推動癌細胞的形成，也就是說逃過「複製危機」這一劫的細胞變得更加危險了。「凡是不能殺死你的,最終都會讓你更強」，這句話應驗在了癌細胞身上……..

現在我們知道自噬確實在防癌過程中發揮了關鍵作用。那它到底如何被引發的呢？

原來，在」複製危機「中，細胞端粒融合會產生一些零散的DNA片段，這些細胞質中的DNA則觸發了cGAS–STING通路，產生炎性因子，從而刺激自噬和自噬相關細胞死亡的產生[9]。

cGAS–STING通路作用廣泛

這個研究揭開了癌前最終防線上的迷霧，打通了「細胞衰老」——「複製危機」——cGAS–STING通路——「細胞自噬」——「細胞死亡」這條防癌通道。這將開闢癌前研究領域的一個新天地。

並且，「複製危機」這條防線被突破必定還牽涉到很多基因表達（或表觀遺傳）的變化，因此，這預示著我們可能在更早期就檢測到癌變的風險。

此外，如果我們能進一步搞清楚癌前細胞是如何突破「複製危機」的，就可能在極早期就實現對癌症的預防和治療，防癌症於未然！

編輯神叨叨

自噬與複製危機都是非常地保守，雖然本研究只用了兩種細胞，但這個機制可能具有普遍性。奇點糕覺得在未來，癌前防禦可能會成為抗癌的主流，那將是繼免疫治療後又一個飛躍。

如果想及時獲取第一手科研資訊，那你絕對不能錯過瞬息~

參考資料：

[1] Nassour J, Radford R, Correia A, et al. Autophagic cell death restricts chromosomal instabilityduring replicative crisis[J]. Nature, 2019: 1.

[2] Hayashi M T, Cesare A J, Rivera T, etal. Cell death during crisis is mediated by mitotic telomere deprotection[J].Nature, 2015, 522(7557): 492-496.

[3] Maciejowski J, De Lange T. Telomeres incancer: tumour suppression and genome instability[J]. Nature Reviews MolecularCell Biology, 2017, 18(3): 175-186.

[4] Artandi S E, Depinho R A. A criticalrole for telomeres in suppressing and facilitating carcinogenesis[J]. CurrentOpinion in Genetics & Development, 2000, 10(1): 39-46.

[5] Tancini B, Urbanelli L, Magini A, etal. Extending lifespan through autophagy stimulation: A future perspective[J].JGG, 2017, 65: 110-123.

[6] Xiao F, Chen X, Yu Q, et al.Transcriptome evidence reveals enhanced autophagy-lysosomal function incentenarians[J]. Genome Research, 2018, 28(11): 1601-1610.

[7] Sun K , Deng W , Zhang S , et al.Paradoxical roles of autophagy in different stages of tumorigenesis: protectorfor normal or cancer cells[J]. Cell & Bioscience, 2013, 3(1):35-35.

[8] White E . The role for autophagy incancer.[J]. Journal of Clinical Investigation, 2015, 125(1):42-6.

[9] Comb W C, Cogswell P, Sitcheran R, etal. IKK-dependent, NF-κB-independent control of autophagic gene expression[J].Oncogene, 2011, 30(14): 1727.

本文作者 | 低溫藝術家 代絲雨

「現在在應用上流行的，大部分是在前沿研究領域已經過時的」

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！