《自然》：又一類免疫細胞被癌細胞拐瘸了！科學家發現中性粒細胞會「護送」循環腫瘤細胞轉移，賦予它更強的侵襲能力｜科學大發現

要是免疫細胞們也有業績考核的話，奇點糕估計，巨噬細胞大概經常被扣光獎金。作為人體的小衛士之一，巨噬細胞被壞蛋「拐跑」，不幹正事的頻率未免太高了，尤其是在癌症中，不吞掉癌細胞不說，還會幫癌細胞策劃超早期轉移，吃掉PD-1抗體，這也太坑了吧？！

其實，傻乎乎被利用的還真不止巨噬細胞一個，這不，科學家們發現，中性粒細胞竟然也被「忽悠瘸了」。在上周的《自然》雜誌上[1]，瑞士巴塞爾大學研究人員發表的研究表明，有些循環腫瘤細胞（CTC）從腫瘤原發灶中逃亡時接受中性粒細胞的保護，可以更高效地轉移到其他組織中！研究還揭示了這種轉移形成的關鍵因素。

中性粒細胞

CTC，顧名思義，就是進入外周血液循環中的腫瘤細胞，它們作為腫瘤派出的小分隊，順著血液循環到達其他組織，為轉移灶的形成埋下「種子」。CTC數量很少，通常以單細胞或者成簇的方式存在，除此之外，有研究發現，部分CTC是以和白細胞（免疫細胞的一大類，包含中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞）結合的形式存在的[2]，不過，之前，研究人員對這些結合態的CTC的特點和功能並不是很清楚。

為了解決疑惑，研究人員開展了這次的研究。他們首先從70名侵襲性乳腺癌患者中獲取了每人7.5ml的血液樣本，其中有34人檢測到了CTC，最常見的形式是單細胞，佔到88%，而細胞簇和與白細胞結合的CTC都比較少，分別為8.6%和3.4%。白細胞有好多種，到底是誰和CTC結合了呢？通過分離和單細胞RNA測序等分析，研究人員確定，從細胞核形態和基因表達譜上來說，與CTC結合的就是中性粒細胞。

這一小撮「與眾不同」的CTC會帶來怎樣的影響？根據過去的研究，如果7.5ml血液中能夠檢測到5個及以上的CTC的話，就意味著患者會有比較短的生存期[3]，而研究人員發現，血樣中有至少一個CTC-中性粒細胞的患者與他們相比，無進展生存期成倍的縮短！在小鼠中進行的CTC移植試驗也得到了同樣的結果，真是毒中之毒啊。

檢測到至少5個CTC（藍）的患者和至少1個CTC-中性粒細胞（黃）的患者的無進展生存率隨時間（月）的變化

所以說，是什麼讓這些CTC-中性粒細胞可以以一當五呢？研究人員分析了不同類型的CTC的基因表達譜，果然，他們發現了很大的差異。CTC-中性粒細胞有51個基因的表達都發生了改變，其中41個上調，10個下調，而這些上調的基因大多都與細胞周期和DNA複製通路的正向調節有關。也就是說，這些基因的表達上調後，DNA複製增加，細胞增殖也變快了。

而且CTC-中性粒細胞會表達更高水平的Ki67，Ki67是一個很典型的衡量腫瘤惡性程度的標誌物，它的水平越高，腫瘤的惡性程度越高，侵襲性越強。

提出了問題，還得解決問題，有沒有辦法能消滅CTC-中性粒細胞的不良影響？研究人員擬定了兩個不同方向的思路，一個是削弱CTC-中性粒細胞轉移的能力，另一個當然就是直接減少數量。

先說削弱能力，研究人員發現，在與CTC結合的中性粒細胞中，有很多編碼不同類型的細胞因子的基因大量表達。體外培養實驗的結果顯示，白介素6和白介素1β的存在足夠刺激乳腺癌細胞在轉移過程中的增殖，在小鼠體內導致了更快的腫瘤轉移和更短的總生存期。

於是，研究人員敲除了癌細胞表面白介素6和白介素1β的受體，這樣一來，雖然CTC-中性粒細胞的水平沒有發生變化，但是它們的「超能力」卻被剝奪了，本就數量極少的CTC-中性粒細胞就不足以構成太大威脅了。

中性粒細胞與CTC結合促進癌細胞轉移的過程示意圖

不過這個方法好像還是不太令人放心，畢竟這顆「超級種子」還在，要是能消滅掉就最好了，這也是研究人員的第二條思路。他們的想法是，砍斷CTC和中性粒細胞之間的連接，讓超級種子退化成普通種子。

為了達成這個目的，研究人員先是找到了幾個可能起到連接CTC和中性粒細胞的作用的蛋白，逐一敲除了它們的編碼基因進行實驗，最終確定了VCAM1正是他們要尋找的那個關鍵蛋白，抑制了它之後，CTC-中性粒細胞就不再形成了！

所以，總的來說，這項研究揭示了一個癌細胞利用免疫細胞促進轉移，使癌症加速惡化的機制，並且提供了潛在的解決辦法，奇點糕想，這或許會成為新的阻斷癌症轉移藥物的研發起點。

編輯神叨叨

巨噬細胞不孤單......

參考資料：

[1] Szczerba B M, Castro-Giner F, Vetter M, et al. Neutrophils escort circulating tumour cells to enable cell cycle progression[J]. Nature, 2019: 1.

[2] Khalil D N, Smith E L, Brentjens R J, et al. The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2016, 13(5): 273.

[3] Cristofanilli M, Budd G T, Ellis M J, et al. Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2004, 351(8): 781-791.

本文作者 | 應雨妍

「爭點氣啊免疫細胞們！」

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