微生物所張福萍研究組在效應性Treg細胞分化的轉錄調控方面取得重要進展

調節性T細胞(Treg)是具有免疫抑制功能的T細胞，其主要的功能是抑制效應T細胞介導的免疫反應及維持機體的免疫耐受。效應性Treg只佔次級淋巴器官和外周循環Treg細胞的較少一部分，大多數分布於各種組織臟器，效應性Treg是一群已經接受過抗原刺激、活化程度比較高且具有較強的免疫抑制功能的Treg細胞，這群細胞能夠快速遷移進入發生免疫反應的部位，發揮免疫抑制的功能，防止T細胞介導的免疫反應過強造成機體損傷。已有研究發現TCR信號對效應性Treg細胞穩態及功能的維持至關重要，然而其具體的調控機制目前還不清楚。

E蛋白是一種非常重要的調控胸腺細胞發育的轉錄因子，可以結合到靶基因的「E-box」區，作為轉錄激活因子或轉錄抑制因子，進而調控靶基因的轉錄。E蛋白的活性主要受Id蛋白的調控，Id蛋白可以抑制E蛋白的功能。我們之前的研究發現E蛋白可以調控Treg細胞的發育（Ping Gao et. al, JEM, 2014, 211(13):2651-68），那麼E蛋白對已經發育成熟的Treg細胞又有怎樣的影響呢？此外TCR信號可以下調E蛋白活性，那麼E蛋白是不是介導了TCR信號對效應性Treg細胞分化的調控？這些問題都有待解決。

2019年2月15日，中國科學院微生物研究所張福萍研究團隊在PNAS在線發表了題為E-protein regulatory network links TCR signaling to effector Treg cell differentiation的最新研究成果。該工作揭示了E蛋白介導了TCR信號對效應性Treg細胞分化的調控，並闡明了E蛋白調控效應性Treg細胞分化的分子機制。該研究將極大的深化我們對效應性Treg細胞分化及其免疫調節的機理和調控過程、調控機制的了解。

張福萍課題組利用E蛋白條件性敲除小鼠，在表達過Foxp3的細胞中特異性的敲除E蛋白，發現E蛋白條件性敲除小鼠體內的Treg細胞明顯增加；缺失E蛋白的Treg細胞具有更好的免疫抑制功能，同時變得更加穩定；此外，該項研究還發現，缺失E蛋白的Treg細胞會上調錶達活化相關分子——CD103, KLRG-1, ICOS, IRF4等，使得Treg細胞更多的成為效應性Treg, 從而更易進入非淋巴組織（如肺，肝臟，腸道固有層等）。在病理情況下（如實驗性腦脊髓炎）更易進入炎症部位發揮免疫抑制功能。對E蛋白調控Treg細胞的分子機制研究發現，E蛋白可以直接結合到效應性Treg細胞相關分子（CD103, KLRG-1, ICOS, IRF4等）的基因調控區，進而調控這些分子的表達，從而對Treg細胞的活化狀態、遷移以及免疫抑制功能產生影響。

圖. E蛋白介導了TCR信號對效應性Treg細胞分化的調控

正常情況下，E蛋白可以直接結合在效應性Treg細胞相關分子的基因調控區，抑制這些基因的表達，E蛋白的缺失可以解除這種抑制，促進Treg細胞分化為effector Treg，傾向於遷移到非淋巴組織，表現出更好的免疫抑制活性及更好的穩定性；而TCR信號可以下調E蛋白的活性，進而解除E蛋白對effector Treg細胞相關分子表達的抑制，從而促進effector Treg細胞分化。

本課題揭示了E蛋白作為TCR信號的靶點，直接介導了對效應性Treg細胞分化的調控，填補了「TCR信號——效應性Treg細胞」調控網路的空白，該研究將極大的深化我們對Treg細胞穩定性的調節及其免疫調節的機理和調控過程、調控機制的了解。鑒於調節性T細胞在維持自身免疫耐受的中心作用，該項研究將為調節性T細胞應用於治療癌症、自身免疫疾病、慢性感染，移植忍耐性等許多方面提供新的機遇。

中國科學院微生物研究所韓小娟博士為論文第一作者，中國科學院微生物研究所張福萍研究員為論文通訊作者。本研究得到了中國科學院戰略性先導科技專項項目、國家自然科學基金以及國家科技重大專項的經費支持。

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