PNAS：中科院微生物所在效應性Treg細胞分化的轉錄調控方面取得重要進展

T細胞抗原受體(T cell antigen receptor, TCR)信號通路對效應性調節性T細胞(effector regulatory T, Treg)的分化和維持至關重要。然而，Treg細胞中單獨的TCR依賴基因對維持免疫耐受的作用在很大程度上仍是未知的。近日，中國科學院微生物研究所張福萍研究團隊在PNAS在線發表了題為E-protein regulatorynetwork links TCR signaling to effector Treg cell differentiation的最新研究成果。研究揭示了E蛋白介導了TCR信號對效應性Treg細胞分化的調控，並闡明了E蛋白調控效應性Treg細胞分化的分子機制，將極大的深化研究者對效應性Treg細胞分化及其免疫調節的機理和調控過程、調控機制的了解。

調節性T細胞(Treg)是具有免疫抑制功能的T細胞，其主要的功能是抑制效應T細胞介導的免疫反應及維持機體的免疫耐受。效應性Treg只佔次級淋巴器官和外周循環Treg細胞的較少一部分，大多數分布於各種組織臟器，效應性Treg是一群已經接受過抗原刺激、活化程度比較高且具有較強的免疫抑制功能的Treg細胞，這群細胞能夠快速遷移進入發生免疫反應的部位，發揮免疫抑制的功能，防止T細胞介導的免疫反應過強造成機體損傷。已有研究發現TCR信號對效應性Treg細胞穩態及功能的維持至關重要，然而其具體的調控機制目前還不清楚。

E蛋白是一種非常重要的調控胸腺細胞發育的轉錄因子，可以結合到靶基因的「E-box」區，作為轉錄激活因子或轉錄抑制因子，進而調控靶基因的轉錄。E蛋白的活性主要受Id蛋白的調控，Id蛋白可以抑制E蛋白的功能。課題組前期研究發現，E蛋白可以調控Treg細胞的發育（Ping Gao et. al, JEM, 2014, 211(13):2651-68），那麼E蛋白對已經發育成熟的Treg細胞又有怎樣的影響呢？此外TCR信號可以下調E蛋白活性，那麼E蛋白是不是介導了TCR信號對效應性Treg細胞分化的調控？這些問題都有待解決。

本研究中，研究者利用E蛋白條件性敲除小鼠，在表達過Foxp3的細胞中特異性的敲除E蛋白，發現E蛋白條件性敲除小鼠體內的Treg細胞明顯增加；缺失E蛋白的Treg細胞具有更好的免疫抑制功能，同時變得更加穩定；此外，該項研究還發現，缺失E蛋白的Treg細胞會上調錶達活化相關分子——CD103, KLRG-1, ICOS, IRF4等，使得Treg細胞更多的成為效應性Treg, 從而更易進入非淋巴組織（如肺，肝臟，腸道固有層等）。在病理情況下（如實驗性腦脊髓炎）更易進入炎症部位發揮免疫抑制功能。對E蛋白調控Treg細胞的分子機制研究發現，E蛋白可以直接結合到效應性Treg細胞相關分子（CD103, KLRG-1, ICOS, IRF4等）的基因調控區，進而調控這些分子的表達，從而對Treg細胞的活化狀態、遷移以及免疫抑制功能產生影響。

圖. E蛋白介導了TCR信號對效應性Treg細胞分化的調控

正常情況下，E蛋白可以直接結合在效應性Treg細胞相關分子的基因調控區，抑制這些基因的表達，E蛋白的缺失可以解除這種抑制，促進Treg細胞分化為effector Treg，傾向於遷移到非淋巴組織，表現出更好的免疫抑制活性及更好的穩定性；而TCR信號可以下調E蛋白的活性，進而解除E蛋白對effector Treg細胞相關分子表達的抑制，從而促進effector Treg細胞分化。

研究揭示了E蛋白作為TCR信號的靶點，直接介導了對效應性Treg細胞分化的調控，填補了「TCR信號——效應性Treg細胞」調控網路的空白，將極大的深化人類對Treg細胞穩定性的調節及其免疫調節的機理和調控過程、調控機制的了解。鑒於調節性T細胞在維持自身免疫耐受的中心作用，該項研究將為調節性T細胞應用於治療癌症、自身免疫疾病、慢性感染，移植忍耐性等許多方面提供新的機遇。

中國科學院微生物研究所韓小娟博士為論文第一作者，中國科學院微生物研究所張福萍研究員為論文通訊作者。本研究得到了中國科學院戰略性先導科技專項項目、國家自然科學基金以及國家科技重大專項的經費支持。

ABSTRACT：

T cell antigen receptor (TCR) signaling is essential for the differentiation and maintenance of effector regulatory T (Treg) cells. However, the contribution of individual TCR-dependent genes in Treg cells to the maintenance of immunotolerance remains largely unknown. Here we demonstrate that Treg cells lacking E protein undergo further differentiation into effector cells that exhibit high expression of effector Treg signature genes, including IRF4, ICOS,CD103, KLRG-1, and RORγt. E protein-deficient Treg cells displayed increased stability and enhanced suppressive capacity. Transcriptome and ChIP-seq analyses revealed that E protein directly regulates a large proportion of the genes that are specific to effector Treg cell activation, and importantly, most of the up-regulated genes in E protein-deficient Treg cells are also TCR dependent; this indicates that E proteins comprise a critical gene regulatory network that links TCR signaling to the control of effector Treg cell differentiation and function.

1. Xiaojuan Han, Huarong Huang, Ping Gao, Qi Zhang,Xinyuan Liu, Baoqian Jia, Warren Strober, Baidong Hou, Xuyu Zhou, George FuGao, and Fuping Zhang.E-protein regulatory network links TCR signaling to effector Treg cell differentiation.PNASpublished ahead of print February 15,2019.

2.中科院微生物所. 微生物所張福萍研究組在效應性Treg細胞分化的轉錄調控方面取得重要進展.

http://www.im.cas.cn/xwzx2018/kyjz/201902/t20190219_5241288.html

本期編輯：Annabella

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