中國科學家發現阿司匹林可作用於干擾素信號通路

　　來源： 奇點網

　　阿司匹林從誕生至今，已經走過了超過120個年頭。

　　從最初的一款解熱鎮痛消炎藥，到發現能夠抗凝血、預防心血管疾病。隨後，又被證明對人們聞之色變的癌症具有預防功能。

　　前不久，我們還報道了香港中文大學的科學家，在60萬中國人隊列中發現，服用阿司匹林與多種癌症發病率降低有關，尤其是肝癌、胃癌風險直接減半！

　　而如今，中國科學家又為阿司匹林這個百年神葯，續寫了新的傳奇。

　　最近，中國軍事醫學研究院的李濤博士和張學敏院士團隊，在人體細胞和小鼠模型中證實，阿司匹林通過其看家本領——乙醯化作用，能阻斷一條重要的免疫通路（cGAS-STING通路）對干擾素反應的激活，從而可能治療自身免疫疾病（如紅斑狼瘡、艾卡迪綜合征）。相關研究發表在頂級學術期刊《細胞》上[1]。

左：李濤博士  右：張學敏院士

　　與很多意外之喜的重要發現不同的是，李濤博士和張學敏院士團隊一開始的目標就非常明確，瞄準了cGAS-STING這條免疫領域的明星通路。因為它被發現與諸多疾病，尤其是自身免疫疾病密切相關。

　　人體細胞時刻要防範病毒的入侵。很多時候，病毒是將自身的DNA注入到宿主的細胞質中，以達到感染的目的。因此，識別細胞質中的病毒DNA，是免疫病毒的關鍵環節[2]。

　　2013年，著名華人科學家陳志堅教授發現， 對細胞質中DNA的識別和介導，正是由cGAS-STING通路完成的。識別之後，cGAS-STING通路會激活干擾素反應，引發先天免疫，從而抵禦病毒[3]。這個發現掀起了對cGAS-STING通路研究的熱潮。

陳志堅教授

　　不過，cGAS-STING通路對細胞質DNA的識別，並不是非常特異。細胞自身來源的DNA，如果出現在細胞質中，也會引發免疫反應。

　　例如，人類的基因組中整合著逆轉錄病毒的DNA，這些病毒也會產生細胞質DNA；此外，細胞損壞後同樣會產生細胞質DNA。這些自身來源的DNA也會通過cGAS-STING通路，激活干擾素反應[4]。也就是說，每個細胞都可能引發自身免疫反應，這麻煩就大了。

　　其實不用擔心，要是真有這個問題，那人類怎麼可能活到現在呢。人體進化出了一套的機制來清除內源的細胞質DNA，以防止自身免疫疾病發生。

　　但是，這套清除機制也可能出問題。科學家之前就發現。紅斑狼瘡、艾卡迪綜合征等患者體內， 清除細胞質DNA的降解酶基因發生了突變，使得細胞質中的DNA大量積累，從而使得cGAS-STING通路被長期激活，引發系統性的自身免疫反應[5]。

艾迪卡綜合征多發於兒童，會損傷神經

　　先天性的基因突變我們很難去彌補。不過，這些疾病的最終發生，需要所有環節都暢通。就像一個串聯電路一樣，只要我們切斷了這條電路中間的一個節點，那整條電路就都斷電了。

而cGAS-STING通路正是這樣一個節點，並且自身還帶有開關。

　　我們知道，蛋白質的功能還受到化學修飾的影響。例如大家熟悉的磷酸化（就是在蛋白質上加磷酸基團），以及乙醯化（給蛋白質加上乙醯基團）等。這些化學修飾就像給蛋白質按上了一個開關，能夠控制蛋白質的功能（活性、穩定性或定位等）。

　　這次，李濤和張學敏團隊通過分析發現，cGAS-STING通路上的一個核心成員——cGAS蛋白，正好帶有乙醯化修飾。這個乙醯基團很可能就是cGAS-STING通路的一個開關。

　　不過，這個開關到底發揮了怎樣的作用呢？研究人員進行了深入的探索。

　　通過多個實驗，他們發現，增強cGAS蛋白的乙醯化，能抑制cGAS-STING通路，進而抑制免疫反應。也就是說，乙醯化確實就是控制cGAS-STING通路的開關。

乙醯化能控制cGAS蛋白的功能

　　我們知道，阿司匹林（乙醯水楊酸）的拿手好戲，正是對蛋白進行乙醯化修飾！

　　那阿司匹林能否達到我們想要的目標呢？答案是肯定的。

　　研究人員先在體外證明，阿司匹林能將cGAS蛋白乙醯化，並抑制其活性。又在艾卡迪綜合征患者來源的外周血單核細胞中發現，阿司匹林能在細胞質中有大量DNA存在的情況下，抑制cGAS蛋白，抑制cGAS-STING通路。

　　隨後，用阿司匹林處理患有自身免疫疾病的模型小鼠，發現阿司匹林能在動物體內乙醯化cGAS蛋白，抑制干擾素反應，從而治療小鼠的自身免疫疾病。

阿司匹林可以治療小鼠的自身免疫疾病

　　這個研究從體外到體內，從人類細胞到動物模型，都非常清晰地證實，乙醯化是控制cGAS-STING通路的開關。而通過阿司匹林的乙醯化作用，可以阻斷cGAS-STING通路，抑制自身免疫疾病的發生。

　　目前，我們對於這些自身免疫疾病，還沒有行之有效的治療方法。而阿司匹林是一種使用廣泛且廉價的藥品。因此，該研究既「頂天」（探索前沿未知領域）又「立地」（具有實際應用價值），意義非凡。

　　當然，在歌頌阿司匹林的同時，我們也不要忘了其本身也存在著很多局限。

　　2018年7月， 《柳葉刀》曾報道，低劑量的阿司匹林對心血管疾病的預防效果是要看體重的。 2018年8月，《柳葉刀》和《新英格蘭醫學雜誌》又分別報道，對於心血管疾病危險中等的中老年人以及糖尿病患者，用阿司匹林預防心血管疾病的發生，基本沒有益處。

　　因此，不要指望有包治百病的靈丹妙藥，對於任何藥物都要實事求是，清楚其使用條件，並謹遵醫囑。

　　最後，對於本研究的發現，阿司匹林是否真正能對自身免疫疾病的患者有效，效果多大，還得看臨床試驗的結果。讓我們期待，中國科學家繼續帶來驚喜！

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