Cell：一個新的「免疫檢查點」，有望與癌症疫苗聯合抗癌

免疫檢查點抑製劑是癌症免疫治療的熱門方向，通過阻斷T細胞表面的PD-1、CTLA-4等「剎車分子」與配體結合，從而消除其對T細胞活性的抑制，最終釋放免疫系統消滅腫瘤的能力。

近日，《Cell》期刊上最新一篇文章，揭示了免疫細胞上一個新的「檢查點」，有望應用於抗癌治療中。改善治療性癌症疫苗的臨床反應。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.028

新的「檢查點」：NKG2A

在最新的研究中，來自於范德堡大學的科學家們著重研究了自然殺傷（NK）細胞，試圖尋找在腫瘤發生過程中，抑制這些天然免疫細胞不能正常運作的關鍵蛋白。

他們發現，NKG2A蛋白是唯一的抑制性受體，在頭頸部腫瘤中的NK細胞上表達增加。然而，在血液中循環的NK細胞同樣也表達NKG2A蛋白，而且只比腫瘤中NK細胞的表達量略低。

很顯然，對於NK細胞而言，NKG2A蛋白的「剎車效果」並不明顯。

當他們進一步觀察CD8+T細胞（殺傷性T細胞）時，意外發現了NKG2A的「跳躍」。「因為NKG2A通常與NK細胞有關，」文章作者Michael Korrer解釋道，「但是最新研究卻顯示，在頭頸部腫瘤樣本中，CD8+T細胞表面NKG2A表達顯著，且在血液中不表達。」

殺傷性T細胞同樣可以消滅入侵病毒感染的細胞以及癌細胞，但是它們首先必須通過識別特異性抗原來激活。隨後，Michael Korrer和團隊發現了NKG2A的「配體」——腫瘤細胞表面表達的HLA-E蛋白。他們證實，NKG2A表達會抑制CD8+T細胞的活性。這也是為什麼頭頸部腫瘤NKG2A表達會與較差的臨床響應有關了。

Young J. Kim, MD, PhD, left, Michael Korrer, PhD, and colleagues are studying a potential new cancer immunotherapy option. Credit: Anne Rayner

NKG2A抗體：已有臨床結果積極

於是，Michael Korrer團隊與荷蘭萊頓大學醫學中心的Thorbald van Hall實驗室合作，對HLA-E進行了深入研究，並與法國Marseille的一家生物醫藥公司Innate Pharma建立合作。該公司已經研發了一種NKG2A抗體，被稱為monalizumab。

基於小鼠腫瘤模型，科學家們發現，單獨使用monalizumab抑制NKG2A的治療效果較差。但是，將monalizumab與旨在刺激抗腫瘤免疫應答的癌症疫苗相結合，可以減少腫瘤生長並延長無進展生存時間。

「結果似乎顯示，NKG2A靶向治療必須與引起腫瘤炎症的因素相結合，例如癌症疫苗。」 Michael Korrer表示道。這是為什麼呢？研究顯示，癌症疫苗可以刺激NKG2A的表達。這時候，通過NKG2A抗體阻斷NKG2A與HLA-E的結合可以提供癌症免疫療法。

圖片來源：Cell

在一項單獨的研究中，Innate Pharma的研究人員報告了一項II期臨床試驗的中期結果，該試驗是monalizumab聯合西妥昔單抗（一種抗EGF受體的抗體）治療頭頸癌患者。結果顯示，30％的患者在聯合治療後腫瘤負荷減輕。

「現在，NKG2A看起來有望成為有潛力的免疫治療檢查點，靶向NKG2A的抗體可以增強由癌症疫苗誘導的免疫療法。」 Michael Korrer總結道。

責編：探索君

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參考資料：1）NKG2A Blockade Potentiates CD8 T Cell Immunity Induced by Cancer Vaccines

2)Discovery of new "checkpoint" points to new cancer immunotherapy option

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