上海科技大學倉勇團隊發現靶向藥物再激活乙肝病毒的分子機制

新聞 02-27

Virologica 導讀

近日，上海科技大學倉勇教授團隊在國際權威雜誌Science Advances上發表題為「Restriction of hepatitis B virus replication by c-Abl-induced proteasomal degradation of the viral polymerase」的研究成果。這一研究對於在臨床中發現的由靶向藥物誘導的乙肝病毒再激活的現象提供了機制解釋，揭示了c-Abl非受體型酪氨酸激酶通過促進CRL4Cdt2 E3泛素連接酶泛素化降解HBV聚合酶，進而降低HBV複製。

根據世界衛生組織2017年最新報告顯示，全球範圍內大約有2.57億乙型肝炎病毒慢性感染的病人，這些病人的病程會進一步惡化，發展為諸如肝硬化、肝癌等重大疾病。如果這些慢性乙肝病毒感染的病人患有其他疾病比如慢性髓系白血病或多發性骨髓瘤，他們接受分子靶向藥物如伊馬替尼（Imatinib，Abl 激酶抑製劑）或硼替佐米（Bortezomib, 蛋白酶體抑製劑）進行治療時, 經常會伴隨乙肝病毒的再激活，然而這中間的機制並不清楚。c-Abl是一種Abl家族的非受體型酪氨酸激酶，它參與多種細胞反應過程如調節細胞生長和存活、細胞應激反應和細胞骨架動力學。c-Abl的激酶活性被活化後，能夠磷酸化受損的DNA結合蛋白1 (DDB1)，促進cullin-RING ligase 4 (CRL4)複合物(CUL4-DDB1-Roc1/2)對其底物進行泛素化，隨後引發一系列反應來調控DNA修復和染色質重構、細胞周期進程和腫瘤發生等。

倉勇團隊發現，在細胞水平上增強c-Abl的激酶活性可以促進HBV聚合酶（Pol）泛素化降解從而下調Pol蛋白水平。該團隊2017年發表在Journal of Biological Chemistry的研究發現c-Abl激酶可以通過磷酸化CRL4 E3泛素連接酶的底物接頭蛋白DDB1，促進招募小分子調控蛋白DDA1，促進CRL4的活性。團隊進一步研究發現CRL4通過底物接頭蛋白Cdt2結合HBV-Pol蛋白進行泛素化降解，而這一過程是被c-Abl激酶所激活的。研究結果還進一步顯示，由於Pol在HBV複製中起到重要作用，所以在c-Abl激酶調控Pol蛋白水平的同時也會下調HBV的複製水平（圖1）。