非天然輔酶研究取得新進展

近日，中國科學院大連化學物理研究所生物技術部研究員趙宗保團隊和薛松團隊合作，在非天然輔酶研究方面取得新進展，獲得系列偏好非天然輔酶的亞磷酸脫氫酶突變體，解析了它們與非天然輔酶複合物的結構，揭示了輔酶偏好性改變的分子機制。相關研究成果發表在ACS Catalysis上。

天然輔酶，例如吡啶核苷酸輔酶NAD（P）不僅是氧化還原酶廣泛使用的輔酶，還承擔其它重要生物學功能。因此，天然輔酶擾動可以產生全局性的但同時也難以預測的生物學效應。為實現選擇性調控輔酶關聯的代謝反應，趙宗保團隊提出了基於非天然輔酶的研究策略。前期工作中，該團隊設計合成了系列非天然輔酶，如煙醯胺胞嘧啶二核苷酸（NCD），採用定向進化策略，篩選得到多種偏好非天然輔酶的氧化還原酶突變體，並創建了正交的氧化還原催化體系（J. Am. Chem. Soc., 2011）。科研人員設計基於NCD和亞磷酸脫氫酶突變體的能量供給模塊，成功用於對胞內代謝途徑的選擇性驅動，突破了內源代謝網路的熱力學瓶頸（ACS Catal.,2017）。

該研究中科研人員成功改造並獲得NCD偏好性顯著改善的亞磷酸脫氫酶突變體，突變酶幾乎不利用天然輔酶NAD，但底物親和力得以保持；獲得亞磷酸脫氫酶野生型和兩種突變體的晶體結構，以及其酶-NCD複合體結構。研究發現突變引入的氨基酸殘基，一方面造成輔酶結合空腔收縮，限制了NAD進入，另一方面為NCD結合提供了新的分子間相互作用，從而導致突變體顯著偏好NCD。該研究成果將為理性改造其它氧化還原酶提供重要科學參考，並促進開展基於非天然輔酶的合成生物學和化學生物學研究。

以上研究得到國家自然科學基金、大連化物所-青島能源所融合基金等的資助。

大連化物所非天然輔酶研究取得新進展

來源：中國科學院大連化學物理研究所

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