追根溯源：為何T淋巴細胞不能有效殺傷腫瘤細胞？前沿

T細胞（紫色）和樹突細胞（藍色）相互作用。圖源cell.com

撰文 | 計永勝

責編 | 葉水送

免疫系統是保證人體健康的 「國防力量」。當病原，如病毒、細菌和寄生蟲等 「敵對分子」入侵機體時，負責在 「邊界」 巡邏的巨噬細胞、樹突細胞等 「偵查兵」 首先發現並逮捕「敵人」。在對 「敵人」 進行處理後，「偵察兵」會把「敵人」的「特徵照片」——抗原決定簇（Epitope）掛在細胞表面的 MHC 分子上，快馬加鞭地跑到淋巴結向「特種兵」T細胞彙報。T細胞識別「特徵照片」後進行活化、增殖，並依據「照片」對「敵人」進行精確打擊。

T細胞活化和耐受的分子機制，圖片來源Roza I. Nurieva, Xindong Liu, Chen Dong, ImmunologicalReviews 2011 Vol. 241: 133-144

然而T細胞活化與否，還決於它收到的共刺激信號（Co-stimulatory signal）和共抑制信號（Co-inhibitory signal），即「油門」和「剎車」系統（圖 1）。「油門」能保證T細胞對「敵人」入侵的快速反應； 「剎車」則確保T細胞對人體正常組織友好相待。

我們知道T細胞對腫瘤細胞也束手無策，主要是因為這些T細胞表面的 「剎車」分子（例如PD-1）表達量升高，而「油門」分子不足，造成T細胞功能缺陷（T cell dysfunction），主要表現為T細胞耐受、無能（Anergy）或者耗竭（Exhaustion）等形式，但有關T細胞功能缺陷的 「內因」一直沒有得到解釋。

最近，清華大學醫學院教授董晨領銜的科研團隊通過在基因組層面對耐受性T細胞（Tolerant T cells, Ttol）分析發現，核受體 NR4A1 是T細胞功能缺陷的關鍵調節因子，相關研究於2月28日在線發表在《自然》雜誌 [1]。

早在2006年，董晨團隊就建立了一套體外細胞培養系統 [2]。其中的「偵察兵」抗原遞呈細胞只有「剎車」，沒有「油門」，存在功能缺陷。T細胞被這些缺陷細胞刺激，轉化為耐受性細胞。科研人員通過對這些耐受T細胞的基因表達分析發現，與其他正常活化的T細胞相比，共有2357個基因只在耐受性T細胞特異性表達。

研究人員發現，在耐受性T細胞中，共有112個基因同時具有表達水平升高和組蛋白賴氨酸甲基化信號增強兩個特徵，其中一個就是 Nr4a1。

隨後科研人員通過動物模型獲得了體內耐受性T細胞，同樣發現 NR4A1 的上調錶達。當人為在T細胞中過表達 NR4A1 後，T細胞活化相關基因的表達量下降，無能相關基因（Anergy-related genes）表達量顯著上升。然而小鼠缺失 Nr4a1 基因後，T細胞耐受現象消失，促進T細胞活化的免疫因子（例如IL-2和 IFN-g）產量上升。

更為重要的是，科研人員發現腫瘤組織浸潤的抗原特異性T細胞的活力與 NR4A1 表達水平呈負相關。在 anti-PD1 的治療下，T細胞活力增加的同時，下調 NR4A1 表達，而將腫瘤特異的、但缺失 Nr4a1 基因的T細胞轉輸到荷瘤小鼠體內後發現，腫瘤幾乎被徹底清除，並且這群T細胞表面的「剎車」分子表達量明顯降低。在病毒感染實驗中，研究人員發現T細胞缺失 Nr4a1 基因後分化增殖速度加快，T細胞功能缺陷受到抑制。

以NR4A1為核心的調控T細胞功能缺陷的信號通路。（圖源：Xindong Liu et al. Nature 2019.doi.org/10.1038/s41586-019-0979-8）

最後，研究人員對 NR4A1 的作用靶點進行了確定，發現 NR4A1 能競爭性佔據轉錄因子 AP-1 的作用位點，降低 AP-1 的生物學功能。而先前有報道指出，AP-1 功能的不足會導致T細胞的應答能力降低 [3]。

簡單來講，此項研究發現了一條以 NR4A1 為核心的調控T細胞功能缺陷的環路（圖2）。值得一提的是，此前《科學》和《自然·免疫學》雜誌都曾刊文提示在功能缺陷的T細胞中存在 NR4A1 高表達 [4, 5]，結合董晨團隊的研究發現，NR4A1 調節通路可能是未來治療相關疾病的新靶點。

主要參考文獻

[1] Xindong Liu, Yun Wang, Huiping Lu. et al. Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of Tcell dysfunction. Nature 2019. doi.org/10.1038/s41586-019-0979-8

[2] Nurieva, R. et al.T-cell tolerance or function is determined by combinatorial costimulatorysignals. EMBO J. 25, 2623–2633 (2006).

[3] Martinez, G. J. et al.The transcription factor NFAT promotes exhaustion of activated CD8 T cells. Immunity 42, 265-278 (2015).

[4] Pauken, K. E. et al.Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigorationby PD-1 blockade. Science 354, 1160–1165 (2016).

[5] Kalekar, L. A. et al.CD4 T cell anergy prevents autoimmunity and generates regulatory Tcell precursors. Nat. Immunol. 17, 304–314 (2016).

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