研究揭示SETD3蛋白作為β-actin組氨酸甲基化酶的結構與功能

近日，中國科學技術大學教授許超課題組與波蘭華沙大學Jakub Drozak實驗室合作，解析了SETD3與β-actin多肽的高分辨複合物晶體結構，並結合酶活實驗揭示了肌動蛋白（Actin）第73位組氨酸（His73）的N3位甲基化的作用機制，相關成果於2月20日以Structural insights into SETD3-mediated histidine methylation on β-actin為題在線發表於eLife雜誌。

細胞骨架主要有微管、微絲和中間纖維三種成分，其中微絲在細胞形態維持、細胞的運動、細胞內物質運輸等細胞內重要生命活動中發揮作用。微絲主要由Actin通過聚合形成，Actin高度保守，是一類可以結合併水解ATP的蛋白質，β-Actin蛋白質第73位組氨酸甲基化於五十多年前就被發現在絕大多數真核細胞中廣泛存在，並通過Actin水解ATP後延遲釋放ADP，來調控微絲聚合及功能。

SETD3是SET結構域超家族成員，其過表達與癌症的惡化密切相關，在以往報道中被認為可以作為賴氨酸甲基化酶而發揮功能。該研究鑒定出SETD3與β-actin小肽的相互作用，並通過質譜發現SETD3特異甲基化含有His73的β-actin片段，通過解析SETD3與β-actin片段的複合物結構，結合一系列酶活測定，揭示了SETD3特異識別β-actin底物並甲基化其His73的分子機制，闡釋了SETD3作為SET家族的特殊成員，具備組氨酸甲基化而非賴氨酸甲基化酶活性的機制。該結構的解析，為將來靶向SETD3的小分子設計提供了結構基礎。

論文的第一作者為許超課題組博士生郭瓊、特任副研究員廖善暉及Jakub Drozak課題組的Sebastian Kwiatkowski，許超、Jakub Drozak及廖善暉為共同通訊作者。

該工作獲得基金委、微尺度國家研究中心及中組部的支持。

SETD3與β-actin片段的晶體結構，其中SETD3通過特殊口袋識別並催化β-actin第73位組氨酸

來源：中國科學技術大學

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