喜大普奔！首個治療脊髓性肌萎縮症藥物，諾西那生鈉注射液在中國獲批

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2019年2月28日，渤健公司宣布諾西那生鈉注射液（美國及歐盟註冊商品名SPINRAZA）正式獲得國家藥品監督管理局批准，用於治療5q脊髓性肌萎縮症 (Spinal Muscular Atrophy， 以下簡稱SMA)。5q SMA是該病最常見的形式，約佔所有SMA病例的95%。諾西那生鈉注射液是在中國首個獲批治療SMA的藥物。SMA是導致嬰兒死亡的主要遺傳原因，其特點是進行性、使人衰弱的肌肉無力1。

圖：渤健Biogen總部

諾西那生鈉注射液獲得國家藥品監督管理局批準是基於超過300位包括嬰兒期發病和遲發的SMA患者參與的SMA領域最大的臨床研究數據。NURTURE作為一項渤健公司的全球性臨床研究也證明諾西那生鈉注射液治療SMA癥狀前嬰兒時有前所未有的療效。

NURTURE研究對象為首次服藥時年齡不超過6周的嬰兒，這些嬰兒被基因診斷為患有SMA，但在首次治療時尚未出現任何癥狀。NURTURE研究數據顯示更早接受治療將使SMA癥狀前嬰兒持續獲得運動功能改善並實現與正常嬰兒發育相一致的運動里程碑。

「我們感謝中國監管機構通過優先審評審批程序批准了諾西那生鈉注射液，使之成為中國首個和唯一一個治療脊髓性肌萎縮症(SMA)的藥物。」渤健公司全球首席執行官馮納璽（Michel Vounatsos）先生表示：「SMA是導致嬰兒死亡的最常見遺傳因素，也是導致成人殘疾的重要原因。我們正在與政府機構、醫學界、患者組織積極合作，使更多SMA患者能獲益於諾西那生鈉注射液治療。「

2018年5月，SMA被列入中國國家衛生健康委員會等部門聯合制定的《第一批罕見病目錄》，該目錄的推出旨在支持罕見病的診斷和治療。2018年7月，國家藥品監督管理局宣布對在監管體系完善的國家和地區擁有臨床研究數據的創新藥物可實施優先審評審批程序。2018年9月，諾西那生鈉注射液作為已在境外上市且臨床急需的罕見病治療新葯被國家藥品監督管理局納入優先審評審批程序。

「這是一個令人鼓舞的消息。諾西那生鈉注射液擁有SMA領域最大的臨床研究數據，這些臨床發現支持諾西那生鈉注射液治療在各類型SMA患者中的有效性和安全性，包括運動發育的顯著改善和嬰兒死亡風險的降低。」中華醫學會兒科分會全國罕見病學組組長、復旦大學醫學院王藝教授表示。「這些改善為以前沒有治療手段的SMA患者群體帶來了新希望。作為中國首個獲批的SMA治療藥物，諾西那生鈉注射液為罕見病領域帶來了重大突破，使SMA臨床治療跨入了新的歷史階段。」

關於諾西那生鈉注射液2-5

作為第一個也是唯一一個獲批治療SMA的藥物，諾西那生鈉注射液目前已在40多個國家和地區獲批。截至2018年12月31日，全球已有超過6600名SMA患者接受了諾西那生鈉注射液的治療。

諾西那生鈉注射液是一種反義寡核苷酸（ASO），採用Ionis的專有反義技術開發，旨在用於治療因SMN1基因（位於染色體5q）突變或缺失，造成SMN蛋白缺乏，進而引起的SMA。諾西那生鈉注射液可以改變SMN2前mRNA的剪接，從而增加完整長度SMN蛋白的產生。

ASO是一種合成的核苷酸短鏈，可以用來選擇性地結合目標RNA並調節基因表達。通過使用這項技術，諾西那生鈉注射液已經被證明可以增加SMA患者中完整長度SMN蛋白的數量。諾西那生鈉注射液通過鞘內注射給葯，直接將藥物輸送到脊髓周圍的腦脊液（CSF）中，正是SMA患者因SMN蛋白水平不足，導致運動神經元出現退行性變的部位。

在臨床試驗項目中，諾西那生鈉注射液顯示出了良好的獲益風險比。諾西那生鈉注射液組最常見的不良反應是呼吸道感染和便秘。嚴重不良反應肺不張在接受諾西那生鈉注射液治療的患者中更為常見。

ASO給葯後出現凝血異常和血小板減少，包括急性重度血小板減少。患者可能增加出血併發症的風險。在有些ASO給葯後曾觀察到腎毒性。諾西那生鈉注射液存在於腎臟中並由腎臟排泄。

渤健從反義技術的領先企業Ionis Pharmaceuticals獲得諾西那生鈉注射液在全球的開發、生產和商業推廣權利。渤健和Ionis共同開展了SMA領域最大的一項創新臨床開發項目，該項目使諾西那生鈉注射液從2011年的首次人體注射到五年內獲得首次批准。

關於諾西那生鈉注射液臨床研究項目

NURTURE是一項正在進行中的開放性研究，研究對象為首次治療時年齡不超過6周的嬰兒，這些嬰兒被基因診斷為患有SMA，但在首次治療時尚未出現任何癥狀。本研究的目的是確定癥狀開始前治療是否能夠預防或延遲SMA癥狀的發生。

2018年10月，新的NURTURE數據在世界肌肉協會年度大會上發布，其證明了治療SMA癥狀前嬰兒有益。與SMA的自然進程相比，NURTURE研究所有受試者都存活並且不需要永久性換氣。研究受試者實現了運動里程碑的進步其中包括100％的患者能夠獨坐，88％的患者能夠行走。

在做出研究數據分析時所有NURTURE研究的受試者年齡都在14個月或以上。受試者包括SMN2 基因拷貝數為2的嬰兒(n=15)，他們很可能發展成致命的早髮型SMA，或稱為SMA-I型；此外還包括SMN2 基因拷貝數為3的嬰兒(n=10) ，他們通常發展成為SMA-II型或SMA-III型。SMA-II型或SMA-III型患者通常可能不能行走或隨著時間推移喪失行走能力。該研究沒有發現新的藥物安全問題。

ENDEAR是一項為期13個月的、全球性多中心、雙盲、假對照的三期臨床研究，研究受試者是121名嬰兒早髮型SMA患者（很可能發展為SMA-I型）。

這一關鍵研究評估了年齡在6個月以下出現SMA疾病癥狀和體征的患者接受治療的療效和安全性，研究結果發表在新英格蘭醫學雜誌（New England Journal of Medicine）上。接受諾西那生鈉注射液治療的患者與未接受諾西那生鈉注射液治療的研究受試者相比，在運動功能方面取得了並且保持了臨床上有意義的改善，根據Hammersmith 嬰兒神經系統評估第二部分（Hammersmith Neurological Examination section 2 - HINE-2）的評估結果，兩組的改善比例相應為51%比0%。HINE-2是一個基於特定指標評估8項運動里程碑類型的評估體系。

CHERISH是一項為期15個月、隨機、雙盲、假對照的三期臨床研究，研究了諾西那生鈉注射液在126名不能行走的遲發的SMA患者(可能發展為SMA-II型或SMA-III型)，這些入組的患者年齡在6個月以上時出現癥狀和體征、篩查年齡在2 - 12歲。

CHERISH研究的最終分析顯示，接受諾西那生鈉注射液治療的兒童與未接受治療的兒童相比，獲得兼具高度滿意和臨床意義的運動功能改善。根據擴展的Hammersmith運動功能評分量表(HFMSE)，其差異達到4.9分。諾西那生鈉注射液在該研究中表現出良好的安全性。

關於SMA6

SMA是一種罕見的遺傳性神經肌肉疾病，以脊髓和下腦幹中運動神經元的丟失為特徵，從而導致嚴重的、進行性肌肉萎縮和無力。

最終，SMA患者可能喪失行走能力，並且難以完成呼吸和吞咽等基本生活功能，從而導致重大的醫療干預和護理幫助。如果不進行治療，大多數患有最嚴重疾病類型的嬰兒在沒有呼吸干預的情況下，無法活到兩歲。

由於SMN1基因的缺失或突變，SMA患者不能產生足夠的存活運動神經元（SMN）蛋白，而SMN蛋白對於運動神經元的維持至關重要。SMA的嚴重程度與患者SMN蛋白的數量有關。

SMA-I型需要最密集的支持性護理，此類型患者產生的SMN蛋白很少，無法在沒有支撐的情況下坐著，如果沒有呼吸支持將活不過兩歲。SMA-II型和SMA-III型患者則可以產生較多的SMN蛋白，其癥狀相對較輕，但仍會影響患者生活2。

參考文獻：

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2. Hua Y, Sahashi K, Hung G, Rigo F, Passini MA, Bennett CF, Krainer AR. Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model. Genes Dev. 2010 Aug 1; 24(15):16344-44.

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6. Darras B, Markowitz J, Monani U, De Vivo D. Chapter 8 - Spinal Muscular Atrophies. In: Vivo BTD, ed. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence (Second Edition). San Diego: Academic Press; 2015:117-145.

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