無害病毒直接注入胎兒大腦，激進基因療法正在挑戰毀滅性疾病

對於神經發育障礙，在嬰兒出生前進行基因治療干預，或許是最佳時間應該做的事情。如今，科學家們正在開發一種激進的基因療法，通過修補子宮內胎兒大腦的錯誤突變，以治癒一種毀滅性的醫學疾病——天使人綜合症（Angelman syndrome）。

這種以前從未嘗試過的治療方法，需要醫生將一種無害病毒注射到胎兒發育中的大腦，通過 CRISPR 工具為胎兒神經元提供一套能夠糾正遺傳缺陷的分子，從而「糾正」關鍵基因。相關實驗表明，當胎兒大腦處於發育的孕中期階段時，該基因療法能夠取得最佳的治療效果。

北卡羅來納大學的神經生物學家 Mark Zylka 說：「我們認為這可以提供一種治療方法，注射的時機也決定了能否治癒。」

圖 | 對子宮內未出生嬰兒進行的超聲波掃描（來源：Alamy）

Angelman 綜合征是一種罕見的腦部疾病，每 15000 名新生兒中就有一名新生兒受到這種疾病的影響。患有這種疾病的兒童大腦發育遲緩，經常癲癇發作以及存在行走和睡眠障礙，雖然患者臉上始終帶著笑容，但缺乏語言能力且智能低下。

Zylka 表示，患有 Angelman 綜合症的孩子可能會有非常嚴重的睡眠障礙，父母甚至會覺得他們必須晚上把孩子鎖在房間里，以防止他們起床並在房子周圍發生意外。

對於健康人而言，往往在遺傳密碼中有兩個基因拷貝，一個遺傳自母親，另一個遺傳自父親，但這兩個基因拷貝並不總是同時開啟。對於正常的大腦發育，來自母親的一個名為 UBE3A 的基因拷貝被開啟表達，來自父親的基因表達則被「沉默」。

而在 Angelman 綜合征患者中，來自母親的 UBE3A 基因拷貝缺失或突變，這意味著 UBE3A 基因根本沒有活性，也無法正常表達。Zylka 團隊的療法旨在使用一種強大的基因編輯工具 Crispr-Cas9，來重新打開來自父親的 UBE3A 基因拷貝表達。

圖 | CRISPR / Cas9 工具使用引導 RNA Cas9 分子系統來編輯、調節和靶向基因組（來源：Alamy）

小鼠實驗的研究表明，當在子宮內進行基因治療時，能夠激活大腦關鍵部位的 UBE3A 基因。Zylka 在華盛頓特區舉行的美國科學促進會會議上表示，該療法改變了皮質中的基因，這對認知非常重要，海馬體是學習和記憶的關鍵，而小腦則控制著運動。

進一步的研究表明，該療法也適用於在培養皿中生長的人腦細胞。「這確實提高了這種基因療法在人體中使用的可能性。」Zylka 說。

從來沒有人開發出直接注入胎兒大腦的基因療法。但 Zylka 認為，如果未來的工作進展順利，他的治療可能是非常關鍵的第一個，並為治療其他更常見的疾病，如某些形式的自閉症鋪平道路。「對於許多神經發育障礙，由於基因突變導致大腦發育障礙，干預的最佳時間可能是妊娠早期，非常早的階段。」他說。

我們在懷孕 10 周前後，通過檢測從母親血液中提取的胎兒 DNA，就可以篩查出胎兒是否患有 Angelman 綜合征。但是，對於被告知嬰兒患有這種疾病的母親而言，目前並沒有可用的治療方法。「人們正在接受這種診斷，但是沒有什麼可以改變的，他們必須做出相當困難的決定。」Zylka 說。「這可能會給他們另一種選擇。」

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