《自然》：原來我胖還怪T細胞？科學家發現小腸內T細胞竟能調控全身代謝，抑制能量消耗，與多種「肥胖病」有關｜科學大發現

不知道大家身邊有沒有那種怎麼吃都不胖，還一天到晚秀美食的人，特別招人恨。每每看到他們秀美食，奇點糕都希望自己也能有「吃不胖」的技能。

至於這些人為什麼吃不胖，奇點糕也介紹過一些能減少脂肪吸收，增加能量消耗的基因，而最近一項研究顯示，這裡面，或許還跟免疫系統有千絲萬縷的聯繫。

近日，麻省總醫院的Shun He和Filip Swirski等研究發現，小腸黏膜上皮中的T細胞，參與了全身代謝的調節。缺失整合素β7的小鼠，T細胞無法進入小腸黏膜，可以抵抗高脂高糖高鹽飲食帶來的肥胖、高血脂、高血壓、糖尿病和動脈粥樣硬化。相關研究發表在Nature上[1]。

腸上皮淋巴細胞（IELs）是一群非常重要的免疫細胞，佔了全身淋巴細胞的12%左右[2]。它們參與了對病原體的防禦、傷口的修復，維持了上皮、微生物群和營養物質穩態[3]。

除了免疫功能，這些免疫細胞似乎還有調節代謝的作用。它們在腸道中，主要集中在小腸前段，也就是吸收營養的主要部位[4]。而在其它一些組織器官，也確實發現過免疫細胞對組織代謝的調節作用[5]。

Filip Swirski的研究團隊發現，敲除了整合素β7的小鼠，吃的更多，但體重增長和活躍程度卻和野生型小鼠相近。而這個整合素β7，正是引導各種免疫細胞進入腸道的指路者[6]，相應的抗體也已經被用於潰瘍性結腸炎、克羅恩病等炎症性腸病的治療[7,8]。

整合素β7參與淋巴細胞的遷移

看來，腸道中的免疫細胞，很有可能參與了全身代謝的調節。研究人員對這一現象進行了深入的研究。

正常飲食下，這些缺少了整合素β7，光吃不胖的小鼠，腸道菌群與野生型小鼠相似，卻有著更高的基礎代謝率，棕色脂肪攝取的葡萄糖更多，糖耐量更好。此外，它們血液中的胰島素水平也比野生型小鼠高，而胰島素敏感性相差無幾。

而在高脂高糖高鹽的飲食下，差異就更明顯了。「三高」的飲食下，野生型小鼠迅速長胖，糖耐量受損，血壓也跟著往上飆，而缺少了整合素β7的小鼠卻保持了苗條的身材、較好的糖耐量和較低的血壓。

接下來，研究人員又在動脈粥樣硬化模型小鼠中，研究了缺失整合素β7對動脈粥樣硬化的影響。

在高膽固醇飲食下，缺失整合素β7的小鼠，血液中膽固醇水平明顯低於對照組，而且這主要是因為有害的極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和中間密度脂蛋白的減少，有益的高密度脂蛋白並沒有減少。而所形成的動脈粥樣硬化斑塊，整合素β7缺陷小鼠也比對照組少了一半。

敲除整合素β7後，小鼠糖耐量明顯上升了

依賴整合素β7進入腸道的免疫細胞，主要有T細胞、B細胞和各種髓系細胞，到底是哪種參與了全身代謝的調控？研究人員分別條件性敲除了這些細胞上的整合素β7，發現只有在T細胞上敲除時，糖耐量才會提高。

是腸道中的T細胞調控了全身的代謝！

進一步研究發現，腸道T細胞上存在胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的受體，可以抑制GLP-1的分泌。而整合素β7缺失的小鼠，腸道中的T細胞減少，解除了對GLP-1分泌的抑制，提高了血液中GLP-1的水平。

這個GLP-1，在代謝調控中有著十分重要的作用。它可以保護胰島β細胞，促進其分泌胰島素，可以抑制食慾，減少進食量，還可能具有增加能量消耗的作用[9]。腸道T細胞正是通過它來對全身的代謝進行調控。

不過，試驗中也發現，單純敲除腸道T細胞上的GLP-1受體，並不能增加血液中的GLP-1水平。腸道T細胞究竟是如何抑制GLP-1分泌的還有待進一步研究。

論文通訊作者Swirski表示：「在未來，我們需要更好地理解IELs在新陳代謝中的作用，以及針對人類腸易激綜合征的治療靶向，是否可以治療肥胖症、高膽固醇血症、糖尿病和高血壓。」

編輯神叨叨

這個研究並不是說讓大家抑制整合素β7來減肥，目前確實有現成的整合素β7抗體藥物，不過副作用都比較大，用來減肥就有些小題大做了。

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參考文獻：

1. He S, Kahles F, Rattik S, et al. Gut intraepithelial T cells calibrate metabolism and accelerate cardiovascular disease[J]. Nature, 2019: 1.

2. Ganusov V V, De Boer R J. Do most lymphocytes in humans really reside in the gut?[J]. Trends in immunology, 2007, 28(12): 514-518.

3. McDonald B D, Jabri B, Bendelac A. Diverse developmental pathways of intestinal intraepithelial lymphocytes[J]. Nature Reviews Immunology, 2018: 1.

4. van Konijnenburg D P H, Reis B S, Pedicord V A, et al. Intestinal epithelial and intraepithelial T cell crosstalk mediates a dynamic response to infection[J]. Cell, 2017, 171(4): 783-794. e13.

5. Rankin L C, Artis D. Beyond host defense: emerging functions of the immune system in regulating complex tissue physiology[J]. Cell, 2018, 173(3): 554-567.

6. Gorfu G, Rivera-Nieves J, Ley K. Role of β7 integrins in intestinal lymphocyte homing and retention[J]. Current molecular medicine, 2009, 9(7): 836-850.

7. Novak G, Hindryckx P, Khanna R, et al. The safety of vedolizumab for the treatment of ulcerative colitis[J]. Expert opinion on drug safety, 2017, 16(4): 501-507.

8. Colombel J F, Sands B E, Rutgeerts P, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn"s disease[J]. Gut, 2017, 66(5): 839-851.

9. Sandoval D A, D"Alessio D A. Physiology of proglucagon peptides: role of glucagon and GLP-1 in health and disease[J]. Physiological reviews, 2015, 95(2): 513-548.

本文作者 | 孔劭凡

免疫調節代謝

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