「柏林病人」再現！全球第2例HIV感染者可能徹底治癒

英國劍橋醫學院的拉溫德拉·古普塔（Ravindra Gupta），圖片來自The New York Times

撰文 | 韓東升

責編 | 葉水送

自艾滋病於1981年被首次發現以來，已有40年的歷史，但迄今為止只有一次成功治癒的病例。

這位被稱為「柏林病人」的首例HIV治癒者是唯一的巧合，還是HIV治癒的新希望？爭論已持續了10多年。

《自然》雜誌刊發論文，揭示患者被治癒的歷程，圖片截自nature

近日，來自英國劍橋醫學院的拉溫德拉·古普塔（Ravindra Gupta）及其同事成功終結了該爭議。本周三《自然》報道了第二例有望通過造血幹細胞移植徹底治癒HIV的病例（倫敦病人）。目前，患者在停用抗逆轉錄病毒藥物後，病情已經持續緩解18個月。

通訊作者古普塔強調：

「雖然現在稱病人徹底被治癒還為時尚早，但是利用移植造血幹細胞來治療HIV感染的方法和思路是可行的。」

2017年全球約有3690萬名艾滋病患者，圖片來自WHO

要想理解本研究的重大意義，我們不得不提到第一例被報道徹底治癒HIV的「柏林病人」——蒂莫西·布朗（Timothy Brown）。他雖被稱為「柏林病人」，事實上卻是個美國人。1995年，布朗在柏林上學時感染HIV，雪上加霜的是2006年他又被診斷出患有急性髓系白血病。

第一例被報道的徹底治癒HIV的「柏林病人」Timothy Ray Brown，圖來自Virology Blog

在尋找幹細胞捐贈者時，布朗在柏林大學醫院的主治醫師傑羅·厄特（Gero Huetter）突破性地提出了一個 「一石二鳥」的療法：讓體內存在CCR5蛋白突變捐贈者來提供造血幹細胞，這樣既能治療白血病，又可能治療HIV。

幸運的是，「柏林病人」自2008年接受幹細胞移植後，已經11年過去了，布朗體內至今未檢測出HIV，被認為是第一例HIV徹底治癒的患者。

「柏林病人」治癒背後的巧合

有必要強調的一點是，上邊提到的CCR5蛋白是不是很熟悉？沒錯，就是前一段編輯嬰兒事件中的「主角」。在北歐人中存在部分人群能夠天然免疫 HIV，研究發現他們的CCR5蛋白產生了自然突變。為什麼CCR5能夠預防艾滋病呢？

HIV感染淋巴T細胞的過程。HIV通過病毒的gp120蛋白（黃色，球狀）與輔助T細胞表面的受體CD4蛋白（紅色）和共受體CCR5蛋白（黃色，波浪狀）或CXCR4結合，然後進入細胞內引起感染，圖片來自: pinterest.es

原來CCR5蛋白是HIV病毒「錨定」免疫CD4輔助T細胞（T細胞的一種）的受體之一，如果CCR5蛋白產生突變（CCR5），那麼病毒就不能結合、感染T細胞。CCR5蛋白突變就像換了一把「新鎖」，HIV的「鑰匙」已經不能開這把「新鎖」。

"倫敦病人"的治療歷程

「柏林病人」的案例在報道後，立刻引起世界轟動，原來艾滋病還能治癒，但可惜的是，其之後再無成功案例，直至「倫敦病人」的出現。如下是該患者的治療歷程：

HIV 病毒結構模式圖（左）與一種常見的抗逆轉錄病毒藥物Stribild（右）。HIV是一種以RNA為遺傳物質的逆轉錄病毒，抗逆轉錄病毒藥物能抑制HIV的複製，但可能伴隨嚴重副作用，且需長期服用，圖片改自wikipedia

2003年，Gupta團隊報道病例中的「倫敦病人」感染HIV病毒，此後一直接受常規療法：聯合抗逆轉錄病毒藥物治療。

2012年，這位患者又被診出患有霍奇金淋巴瘤（淋巴細胞癌變導致）。

2016年，該團隊先採用阿侖單抗（Alemtuzumab）等化療藥物來殺死患者本身體內原先存在的T細胞，然後移植帶有CCR5 32/32純合突變的新的造血幹細胞，隨後等待造血和免疫系統重建。

2017年9月，患者停用抗逆轉錄病毒藥物。

幹細胞移植後不同時間患者體內異源突變T細胞數目和HIV病毒數量變化圖，圖片改自Nature

倫敦病人「治癒」背後的機理

在造血幹細胞移植後，患者體內原先存在的、正常CCR5蛋白消失，變為CCR5Δ32/Δ32突變型，其中循環系統中表達正常CCR5蛋白CD4 T細胞和CD8 T細胞也逐漸消失。換句話說，患者已經大換血，現在患者體內都是對HIV具有免疫作用的CCR5Δ32突變體。

用HIV特異抗體檢測病人體內的HIV病毒變化數量，圖片改自Nature

為了進一步確定在造血幹細胞移植後病人體內的HIV病毒的數量，研究者採集了3個時間點的血液用於HIV抗體檢測，最後證明，HIV已經降低到不可檢測的水平。

研究者認為，與「柏林病人」的病例相比，他們有著重要的共同點：都只感染了識別CCR5蛋白的HIV病毒。這對治療至關重要，因為其他HIV病毒能夠通過識別CD4 T細胞表面的另一個受體CXCR4蛋白進行感染，這很可能會導致該療法失敗。

與之前不同的是，該患者治療過程所用的化療輻射劑量更低，病人也只產生了輕微的不良反應，並且只接受一次幹細胞移植（柏林病人接受了兩次移植）。該治療過程中的用藥劑量和時間，都對該方法的推廣提供了借鑒意義。

該項研究清楚地表明，「柏林病人」並非特例，用造血幹細胞移植的方法來治療艾滋病是完全有希望的。

參考鏈接

https://www.who.int/gho/hiv/en/

https://en.wikipedia.org/wiki/The_Berlin_Patient

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4287108/

http://sitn.hms.harvard.edu/flash/2011/issue93/

https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2015/02/timothy-ray-brown-doctor-who-cured-him.html

http://clinical-laboratory.blogspot.com/2014/09/the-berlin-patient-only-one-person-who.html

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