人類基因組編輯的應用

基因組編輯（Genome editing）是一種功能強大的新工具，可對基因組（機體的一套完整的遺傳材料）進行精確的添加、刪除和改變。該新方法涉及大範圍核酸酶的應用、鋅指核酸酶、類轉錄激活因子效應物核酸酶（TALEN）和最新的 CRISPR/Cas9 系統，與過去的策略相比，這是一種更加精確、高效、靈活且廉價的基因組編輯方法。伴隨這種技術進步，無論是進行基礎研究，還是通過治療或預防疾病和失能來促進人類健康，人們對基因組編輯的應用潛力表現出日益高漲的興趣。後者的應用潛力更為廣泛，其中包括通過編輯體細胞使病變器官恢復正常功能，或是通過編輯人類生殖細胞預防新生兒及其後代的遺傳疾病。

人類基因組編輯的應用

基因組編輯已被廣泛應用於實驗室的基礎科學研究中，目前主要用於涉及體細胞（非生殖細胞）的臨床應用的初期開發階段；未來可能適用於涉及生殖細胞（產生可遺傳變化）的臨床應用。

基礎科學實驗室研究

涉及人體細胞和組織的基因組編輯的基礎實驗室研究對於促進生物醫學的發展發揮著至關重要的作用。利用體細胞進行基因組編輯研究將加深人們對控制疾病發生和進展的分子過程的認識，從而為受影響人群制訂更加有效的干預措施。

涉及生殖細胞基因組編輯的實驗室研究有助於人們了解人類的發育和生育問題，從而為再生醫學和生育治療等領域的發展提供支持。

關於涉及基因組編輯的基礎科學研究，其面臨的倫理問題與涉及人體細胞或組織的任何基礎研究相同，且此類問題已經通過廣泛的基礎監管措施得到解決。當前系統的局限性（特別是該系統如何解決配子、胚胎和胚胎組織的使用問題）無疑將經歷一場持久辯論，但此類法規的有效期已經證明其足以對基礎科學研究實施有效的監督。在允許進行此類研究的司法管轄區內，涉及人類配子和胚胎的研究可能需要考慮特殊因素；在此情況下，管理此類工作的現行法規同樣適用於基因組編輯研究。總體而言，人類基因組編輯領域的基礎實驗室研究已經可根據地方、州和聯邦層面現行的倫理規範和監管框架進行管理。

有關治療或預防疾病和失能的體細胞編輯臨床應用

最近獲批的一項臨床試驗正是應用基因組編輯改變體細胞以治療或預防疾病的標準範例，該試驗涉及對化療和放療等常規治療已無反應的癌症晚期患者。在這項研究中，基因組編輯用於編輯癌症患者的免疫細胞。

體細胞是指存在於人體組織中的所有細胞，不包括精子和卵細胞及其前體細胞。這意味著體細胞基因組編輯產生的影響僅限於接受治療的個體，不會遺傳給患者的後代。讓體細胞發生基因改變的想法被稱為「基因療法」——這已不屬於新興概念，針對體細胞的基因組編輯應用也是如此。基因療法一直以來都受到倫理規範的制約，並且已經接受了一段時間的管理和監督，這種經驗為針對體細胞基因組編輯建立類似的規範和監管機制提供了指導。

體細胞基因組編輯療法可以通過多種方式運用於臨床實踐中。部分應用情形可能涉及從患者體內取出相關細胞（如血液或骨髓細胞），使基因發生特定改變之後，再將這些細胞送回到該患者體內。由於細胞編輯將在體外（ex vivo）進行，因此可在為患者替換細胞之前驗證其是否已成功進行編輯。部分體細胞基因組編輯也可直接在體內（in vivo）完成，具體方法是將基因組編輯工具注入血液或靶器官。然而，體內基因組編輯的有效輸送仍然面臨著若干技術性挑戰。引入體內的基因編輯工具可能無法有效地在目標細胞類型中找到靶基因。因此，其可能收效甚微，或無法對患者的健康產生任何有利影響，甚至還可能造成意外傷害，如在無意中對生殖系細胞產生影響，因此必須對其進行篩查。儘管存在上述挑戰，但針對血友病B（hemophilia B）和黏多糖貯積症Ⅰ型（mucopolysaccharidosisⅠ）的體內編輯策略臨床試驗已經在進行之中。

關於採用體細胞基因療法治療或預防疾病和失能，與之相關的主要科學、技術、倫理和監管問題僅涉及患者本身。基因組編輯的科學和技術問題（如至今尚不成熟的脫靶問題的衡量和評估標準）可通過持續改進其有效性和準確性來解決，而倫理和監管問題將被視為涉及評估患者預期風險和利益平衡的現有監管框架的組成部分予以考慮。

總體而言，委員會的結論如下：針對人類臨床研究、基因轉移研究和現有體細胞療法制定的倫理規範和監管制度適用於管理那些旨在治療或預防疾病和失能的新的體細胞基因組編輯應用方法。然而，脫靶效應會隨著平台技術、細胞類型、靶基因和其他因素的變化而變化。因此，目前無法針對體細胞基因組編輯的有效性或特異性確定單一標準，也無法確定單一的可接受的脫靶率。正如上文所述，由於進行體細胞基因組編輯可採用的方式較多，因此，監管機構在權衡預期風險和利益時應考慮基因組編輯系統的技術環境及擬議的臨床應用方法。

生殖細胞編輯和可遺傳的變化

雖然已經在動物身上成功地對個體種系（生殖）細胞進行編輯，但在開發該技術並以安全和可預測的方式將其應用於人類領域的過程中，仍需解決若干重大的技術性挑戰。儘管如此，單基因突變是大多數遺傳疾病的致病原因，因而該技術仍然頗受關注。因此，對攜帶此類突變基因的個體進行生殖細胞編輯可避免其後代遺傳此類疾病的風險。現有技術（如產前或植入前遺傳檢查）在特定情況下未能發揮作用，或現有技術涉及放棄受影響的胚胎或在產前診斷後需要進行選擇性流產，因此在可預見的將來，生殖細胞基因組編輯還不大可能被用來影響此類遺傳病的現患率，但可為部分家庭提供最佳和可接受的選擇，從而幫助其避免疾病的傳播。

但是，生殖細胞編輯同樣存在著巨大爭議，原因在於由此產生的基因變化將遺傳給下一代，因此，這項技術將跨越多數人認為的倫理學上不可逾越的界限。通過生殖細胞基因組編輯產生可遺傳變化的可能性將人們的關注重點從個體層面轉向更為複雜的技術、社會和宗教問題，如干預程度的適當性及此類變化對先天殘疾兒童接受度的潛在影響。該領域的政策需要仔細權衡文化規範、兒童的身心健康、父母的自主權及監管體系防止不當應用或濫用的能力。

鑒於該技術所涉及的技術和社會問題，委員會的結論如下：允許就生殖細胞基因組編輯開展研究試驗，但是，必須進行更多試驗以滿足授權臨床試驗的現有風險/利益標準，同時提出令人信服的理由並接受嚴格的監管。關鍵在於以謹慎的態度對待這項研究，並且應根據廣泛的公眾意見推進研究進程。

在美國，由於美國食品藥品監督管理局（FDA）禁止使用聯邦資金審查「有意創造或修改人類胚胎以使其包含可遺傳基因修飾的研究」，因此，美國當局目前無法審議該研究的相關提案。在其他一些國家，生殖細胞基因組編輯試驗完全被禁止，如果美國取消對此類試驗的限制規定，或者法律並未禁止國家繼續進行此類試驗，則必須在最具說服力的情況下開展試驗，並確保其接受監管框架的全面約束，以保護研究對象及其後代，並且應制定相應的保障措施，防止此類試驗延伸至缺乏必要性或了解程度不足的領域。尤其需要注意的是，只能在監管框架允許的範圍內應用可遺傳生殖細胞編輯技術開展臨床試驗，該監管框架應包含下列標準和結構：

?不存在其他合理的備選方案。

?預防嚴重疾病或病症的限制。

?編輯已證明可引起疾病或對疾病有強烈易感性的基因的限制。

?將此類基因轉變為在人群中普遍存在且與普通健康問題相關的版本，且幾乎無證據證明其存在不良反應的限制。

?已針對該程序的風險和潛在的健康益處獲得可靠的臨床前和（或）臨床數據。

?在臨床試驗期間就該程序對受試者健康和安全的影響持續進行嚴格的監督。

?針對長期的多代後續試驗制訂綜合計劃，同時尊重個人的自主性。

?在確保透明度最大化的同時保護患者隱私。

?持續評估健康和社會利益及風險，確保持續、廣泛的公眾參與和投入。

?通過可靠的監督機制防止其用於預防嚴重疾病或病症以外的目的。

即使是支持這一建議的群體也不可能通過相同的推理滿足上述標準。對於那些認為利益足以令人信服的人群而言，上述標準代表著在謹慎注意和負責任的科學框架內促進福利的承諾。而那些尚未完全相信利大於弊的人則可能會得出這樣的結論：在得到恰當實施的情況下，此類嚴格標準已足以預防他們擔心的傷害問題。需要特別注意的是，嵌入此類標準的「合理備選方案」和「嚴重疾病或病症」等概念必然存在一定的模糊性。不同的社會將根據其多元化的歷史、文化和社會特徵來解釋這些概念，同時還將考慮公眾及相關監管機構的意見。同樣，醫生和患者將根據獨立個案（生殖細胞基因組編輯可能會被視為可選項）的具體情況對其進行解釋。對此類概念的定義可從若干出發點開始，如美國食品藥品監督管理局使用的「嚴重疾病或病症」的定義。最後，反對生殖細胞編輯的人們甚至有可能得出以下結論：在恰當實施的情況下，上述嚴格標準將阻止所有涉及生殖細胞基因組編輯的臨床試驗。

通過基因組編輯達到「增效」效果

儘管目前圍繞基因組編輯的討論主要集中於如何利用此類技術治療或預防疾病和失能，但這種公開辯論的某些方面也涉及其他目的，如使身體特性和能力超出標準健康水平的可能性。在理論上，為了達到「增效」效果而進行的基因組編輯可涉及體細胞和生殖細胞。此項技術在該領域的應用也引發了有關公正性、社會規範、個人自主性及政府角色的問題。

首先，必須確定「增效」的含義，因此需要考察各種利益相關團體如何界定「正常」一詞。例如，通過基因組編輯降低高膽固醇人群的膽固醇水平會被視為預防心臟病的一種手段，但利用該技術將膽固醇維持在理想範圍之內並非易事，且干預措施也可能有別於目前使用的他汀類藥物。同樣，通過基因組編輯改善肌營養不良患者的肌肉組織會被視為一種修復性治療，但對於無已知病理且具備普通能力的個體而言，基因組編輯僅僅是為了使其在「正常」範圍內變得更加強壯，因此會被視為「增效」手段。

撇開具體定義不談，公眾仍然對利用基因組編輯達到「增效」作用表現出了焦慮和不安，無論是擔心加劇社會的不平等現象，或是因使用人們不願意選擇的技術而造成社會壓力。正是由於在主觀因素的強烈影響下難以評估「增效」手段為個體帶來的益處，因此需要根據公眾討論分析監管風險/利益，從而為研究或上市問題的審批提供決策基礎。此外，公眾討論還有助於了解實際和預期的社會影響，以便針對此類應用情形制定相應的監管政策。委員會建議，目前尚不應針對治療或預防疾病和失能以外的目的進行基因組編輯，並且在決定是否或如何就此類應用方法進行臨床試驗之前，公眾討論仍然是必不可少的重要環節。

公眾參與

公眾參與一直以來都是新技術監管工作的重要組成部分。如上文所述，對於體細胞基因組編輯而言，在考慮是否應針對治療或預防疾病和失能以外的目的（如「增效」目的）批准進行臨床試驗之前，具有透明度和包容性的公共政策辯論是必不可少的環節。就可遺傳的生殖細胞編輯而言，廣泛的公眾參與和意見及對健康和社會利益與風險的持續評估是批准臨床試驗的重要條件。

目前，美國監管體系已經納入了一系列公眾交流和諮詢機制，其中包括專為基因療法（涉及人類基因組編輯）制定的相關機制。在特定情況下，監管規則和指導文件只有在廣泛徵求公眾和機構意見之後方可正式發布。州和聯邦級的各個生物倫理委員會負責促成公眾討論，此類委員會通常將技術專家和社會科學家召集到公開會議中。美國國立衛生研究院重組DNA諮詢委員負責為基因療法的公眾討論提供活動場所，以便審查特定方案並向監管部門傳達諮詢意見。其他國家（如法國和英國）均有涉及正式投票或聽證會的相關機制，以確保聽取不同的意見。

本文摘編自美國國家科學院 美國國家醫學院主編、馬慧等主譯 《人類基因組編輯：科學、倫理和監管》（中文翻譯版）一書，內容有刪節，標題為編者所加。

《人類基因組編輯：科學、倫理和監管》（中文翻譯版）

ISBN：978-7-03-060047-9

主編：美國國家科學院 美國國家醫學院

主譯：馬慧 等

責任編輯：丁慧穎

基因組編輯，尤其是CRISPR/Cas9基因組編輯系統被Science評為2015年度十大科學突破，在全球範圍內引起了極大關注。該技術的迅猛發展為改善人類健康提供了更加有效的新策略。但是，基因編輯技術的進步也伴隨著潛在的問題，如在治癒疾病甚至預防自身及後代疾病的同時如何減少與健康需求無關的基因或性狀的改變。基因編輯技術已應用於人體細胞編輯研究，其生物醫學突破與技術及倫理風險並存。生物醫學和倫理方面的深入研究和風險監管旨在促進基因編輯技術，認真審查該技術引發的科學、倫理和社會問題，並評估有關部門在確保其健康有序發展及應用方面的監管能力。

（本期編輯：王 芳）

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