如何識別NSCLC免疫治療獲益人群？中國原創榮登JAMA子刊丨肺癌資訊

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鑒於液體活檢無創等特點，血液腫瘤突變負荷（bTMB）已成為腫瘤領域研究熱點。怎樣的癌症基因panel（CGP）可有效檢測bTMB？bTMB能否作為免疫治療生物標誌物？TMB界值為多少？新輔助立體定向消融放療（SABR）後行手術治療的結果如何？肺癌一周資訊第一期，大家好！

文丨Cindy

來源丨醫學界腫瘤頻道

01

NCC-GP150 panel計算的bTMB

或可指導肺癌免疫治療

TMB是預測免疫檢查點阻滯劑（ICB）臨床療效的候選生物標誌物，其可經全外顯子組測序（WES）或二代測序（NGS）CGP檢測。那麼，經嚴謹設計的CGP計算的bTMB是否可預測免疫治療臨床結果？

中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授等的研究表明，基於NCC-GP150 panel檢測的bTMB可作為潛在生物標誌物，識別可能從抗PD-1/PD-L1藥物治療獲益的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。研究設計的NCC-GP150 panel具有最佳的panel大小和演算法，用於計算bTMB切實可行。該成果於2月28日在線發表在《JAMA Oncology》上。

該研究首次系統探索了計算TMB（特別是bTMB）的CGP設計的最佳panel大小和演算法。研究設計包括4部分：panel設計（命名為NCC-GP150）、虛擬驗證、技術驗證及臨床驗證（圖1）。

圖1 研究設計流程圖

■ Panel設計：NCC-GP150具有最佳panel大小和演算法

WES數據來自癌症基因組圖譜（TCGA），用於panel設計和虛擬驗證。基於9205例樣本的WES數據，隨機抽取10~700個基因形成虛擬CGP。隨著隨機基因數目的增加，panel計算的TMB與WES計算的TMB之間的相關性增強，當基因數為150時相關曲線趨於平穩（圖2A）。因此，研究者設計了覆蓋整個外顯子區域的150個篩選的癌症相關基因的NGS CGP，並命名為NCC-GP150（表1）。

表1 NCC-GP150 panel基因列表

■ 虛擬驗證：NCC-GP150 panel與WES計算的TMB相一致

基於TCGA數據，在大多數癌症中，NCC-GP150與WES計算TMB的相關性優於多數隨機採樣panel（圖2B）。NCC-GP150與美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的NGS panel比較的結果顯示，MSK-IMPACT與WES計算TMB的相關性最強（r2 = 0.97），其次是F1CDx（r2 = 0.96）和NCC-GP150（r2 = 0.96，圖2C）。

考慮到亞洲人和白人NSCLC的致癌驅動突變的不同，研究者在有與無EGFR和/或KRAS驅動突變的TCGA NSCLC人群之間，建立panel對NCC-GP150進行另一次虛擬驗證。結果顯示，相比基於TCGA WES的TMB，NCC-GP150計算bTMB的性能令人滿意。

研究者還使用已發布的臨床數據集（納入34例接受PD-1單抗的NSCLC患者），進一步測試NCC-GP150的實用性。結果發現，高TMB患者無進展生存（PFS）顯著長於低TMB患者（14.5個月vs 5.2個月，HR 0.36，log-rank P=0.03，圖2D）。

圖2 Panel設計和虛擬驗證（A、B、C、D）

■ 技術驗證：NCC-GP150計算的bTMB與WES計算的tTMB一致

為評估NCC-GP150 panel計算bTMB的可靠性，研究納入48例晚期NSCLC患者，採用腫瘤組織樣本和匹配的血漿樣本分別用於WES和NCC-GP150測序，進行技術驗證。

結果顯示，基於NCC-GP150的bTMB與基於WES的組織TMB（tTMB）之間的Spearman相關係數達0.62（圖3A）。當bTMB ≥6時，約登指數達到最佳值0.59，靈敏度為0.88，特異度為0.71（圖3B）。

圖3 技術驗證

■ 臨床驗證：NCC-GP150 panel計算的bTMB可預測ICB治療NSCLC的臨床療效

為了闡明bTMB是否可識別從ICB治療獲益的患者，研究納入50例接受抗PD-1和抗PD-L1藥物治療的晚期NSCLC患者作為一個獨立隊列進行臨床驗證（圖4）。

結果顯示，當bTMB切點設為6時，HR和P值均為最小。高bTMB患者（bTMB≥6，n=28）與低bTMB患者（bTMB <6，n=22）相比，PFS更長（NR vs 2.9個月，HR 0.39，log-rank P =0.01，圖4A）、腫瘤更可能縮小（圖4B）、客觀緩解率（ORR）更高（39.3% vs 9.1%，P =0.02，圖4C）。同樣，應答者的bTMB水平明顯高於無應答者（Mann-Whitney P=0.02，圖4D）。

圖4 臨床驗證

多變數分析顯示，bTMB與PFS顯著相關，並與ORR呈正相關；ECOG體能狀況、治療線數與PFS呈負相關，提示先前接受治療的患者可能從ICB治療獲益有限，臨床實踐中可考慮早期使用ICB。

亞組分析顯示，在接受抗PD1/PD-L1作為一線或二線治療的NSCLC患者中，bTMB≥6患者與bTMB<6患者相比，PFS（NR vs 2.9個月）和ORR（61.1% vs 6.7%）均顯著改善。

總的來說，研究表明NCC-GP150 panel計算的bTMB為臨床可行的預測NSCLC患者ICB療效的潛在生物標誌物。

02

CheckMate 568：

≥10 mut/Mb為TMB的合理界值

美國杜克大學醫學中心Neal Ready博士等的研究顯示，Nivolumab（納武利尤單抗）加低劑量Ipilimumab作為晚期/轉移性NSCLC的一線治療有效且可耐受。不論腫瘤PD-L1表達如何，TMB為≥10 mut / Mb與緩解率改善和PFS延長相關，因此其被認定為評估TMB作為一線Nivolumab加Ipilimumab治療的生物標誌物的潛在界值。

該研究發表在《Journal of Clinical Oncology》上。

CheckMate 568是一項開放性II期試驗，評估Nivolumab加低劑量Ipilimumab作為晚期/轉移性NSCLC一線治療的療效和安全性；還評估PD-L1表達、TMB與療效之間的關聯。

研究納入427例患者，其中288例先前未治療、複發的IIIB /IV期NSCLC患者每2周接受3 mg/kg的Nivolumab，每6周接受1 mg/kg Ipilimumab 。主要終點是腫瘤PD-L1表達≥1%和<1%患者的ORR。次要終點是基於TMB（FoundationOne CDx檢測）的療效。

結果顯示，在腫瘤可測試的患者中，288例中有252例（88%）患者可評估PD-L1表達，120例中有98例（82%）患者可評估TMB。

總體ORR為30%，腫瘤PD-L1表達≥1%和<1%患者的ORR分別為41%和15%。ORR隨著TMB升高而增加，在≥10個突變/兆鹼基（mut / Mb）達到穩定水平。腫瘤PD-L1表達≥1%患者與PD-L1表達<1%患者相比，中位PFS較長（6.8個月vs 2.8個月），6個月PFS率較高（52% vs 32%，圖5A）。

無論PD-L1表達如何，TMB≥10 mut / Mb（n = 48：PD-L1表達≥1%，48%；PD-L1表達<1%，47%）患者的ORR高於TMB<10 mut / Mb（n = 50：PD-L1表達≥1%，18%；PD-L1表達<1%，5%）患者，PFS更長（中位7.1個月vs 2.6個月，圖5B）。

圖5 腫瘤PD-L1表達（A）和TMB（B）界值與PFS之間的關聯。

80%患者報告任何級別的治療相關不良事件（TRAE），29%患者發生3-4級TRAE。

研究者表示，CheckMate 568試驗表明，TMB和PD-L1各自與改善的ORR和PFS相關聯。該分析支持，TMB≥10 mut / Mb是對Nivolumab加低劑量Ipilimumab一線治療晚期/轉移性NSCLC的緩解率和PFS具有臨床意義的界值，這可為CheckMate 227中預先設定的共同主要終點分析提供信息。

03

立體定向消融放療聯合手術治療

早期肺癌的結果尚可

關鍵點

• 問題：對於早期NSCLC患者，新輔助SABR後行手術治療的結果如何？

• 結果：在這項納入40例患者的2期研究中，SABR後的病理學完全緩解率（pCR）為60%。聯合治療方案具有良好的局部控制，合理的毒性結果，患者90天術後死亡率為0%，並且生活質量沒有下降。

• 意義：SABR後的pCR低於預期，提示應密切監測接受單純SABR患者的複發情況，儘管治療似乎是安全的，但還需要額外的干預措施來減少區域和遠處複發的風險。

SABR是無法手術的早期NSCLC患者的標準治療選擇，但接受SABR後患者的pCR率尚不清楚。

加拿大倫敦健康科學中心放射腫瘤科David A. Palma博士等的研究假設，適合手術切除的癌症患者接受新輔助SABR可改善局部控制並誘導抗腫瘤免疫活性，可能導致更好的結局。結果發現，早期NSCLC患者的SABR後pCR率為60%，低於假設。聯合治療方案的毒性反應與單純手術相當，並且沒有圍手術期死亡。需要進一步的研究來評估對比這種聯合治療方案與單純手術切除的效果。

該2期單臂試驗旨在確定SABR後的pCR率（主要終點），並評估新輔助SABR聯合手術後的腫瘤結局和毒性結果。

受試者為18歲或以上、體能狀態良好、有足夠的肺功能儲備可行手術切除的I期（T1T2N0M0）NSCLC患者。患者採用風險適應性分次方案接受新輔助SABR，並於10周後進行手術。通過蘇木精-伊紅染色（H＆E染色）測定pCR率。

結果顯示，在2014年9月30日至2017年8月15日，共招募了40例患者（平均年齡為68歲，23例為女性）。35例患者接受了手術，並且可評估主要終點。pCR率為60%（21例）。術後30天和90天的死亡率均為0%。

在接受手術的患者中，2年總生存率為77%、局部控制率為100%、區域控制率為53%、遠處轉移控制率為76%。在隨訪的第一年中，肺癌治療功能評價量表（FACT-L）-試驗結局指數（TOI）的平均評分沒有顯著變化，治療後生活質量沒有下降。7例（18%）患者發生了3級或4級毒性反應。

研究者表示，這是首項評估先驗聯合治療方案SABR後行手術的前瞻性試驗，觀察到的pCR率60%低於假設，但高於其他臨床背景報道的結果；據報道，肝癌、胰腺癌和乳腺癌接受SABR後的pCR率為14%~36%。

研究者指出，該研究在一所高容量三級中心開展，這可能帶來有利的毒性及生活質量結果。儘管在放射腫瘤學中廣泛使用H＆E染色，但H＆E染色測定主要終點仍受到不確定性影響。假設pCR率為90%，可能過於樂觀，特別是考慮到SABR與手術間隔10周的短時間範圍；但在試驗設計時，沒有可用的數據促使他們選擇假設較低的pCR率（如50%）。

參考資料

[1]Wang Z, Duan J, Cai S, et al. Assessment of Blood Tumor Mutational Burden as a Potential Biomarker for Immunotherapy in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer With Use of a Next-Generation Sequencing Cancer Gene Panel[J]. JAMA Oncol. 2019 Feb 28.[Epub ahead of print]

[2]Ready N, Hellmann MD, Awad MM, et al. First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (CheckMate 568): Outcomes by Programmed Death Ligand 1 and Tumor Mutational Burden as Biomarkers. J Clin Oncol. 2019 Feb 20. [Epub ahead of print]

[3]Palma DA, Nguyen TK, Louie AV, et al. Measuring the Integration of Stereotactic Ablative Radiotherapy Plus Surgery for Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 2 Clinical Trial[J]. JAMA Oncol. 2019 Feb 21.[Epub ahead of print]

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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