抗腫瘤治療易引起藥物性肝損傷，一文看懂如何防治

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關於腫瘤治療過程中的藥物性肝損傷，大意不得。

文｜鄧文英河南省腫瘤醫院腫瘤消化內科

來源｜醫學界消化肝病頻道

藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物製劑、傳統中藥、天然葯、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷。目前，臨床上有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，包括非甾體類抗炎葯、抗感染藥物（含抗結核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經系統用藥、心血管系統用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物製劑等。

據世界衛生組織（WHO）統計，DILI已經上升為全球肝病死亡原因的第五位；發現因DILI引起的急性肝衰竭中，抗腫瘤藥物位居第2位，佔11.9%。因此，DILI成為腫瘤治療過程中不可忽視的問題，而肝損傷在個體之間和藥物之間的差異性很大，造成預測、診斷和防治上的困難。

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臨床對DILI重視度仍需加強

抗腫瘤藥物大多經肝腎代謝，因此DILI是腫瘤治療過程中常見的不良反應。

抗腫瘤藥物可能通過以下三種途徑引起肝臟損傷：

• 直接損傷肝細胞；

• 使肝臟基礎病加重，特別是病毒性肝炎；

• 由於潛在的肝臟疾病改變抗腫瘤藥物的代謝和分泌，使藥物在體內作用的時間延長，增加化療毒性。

目前腫瘤診治水平參差不齊，臨床對DILI的重視程度也不同，因此必須要重視腫瘤診治的規範化。腫瘤患者的死亡包括腫瘤原因導致的死亡和非腫瘤原因導致的死亡，而非腫瘤原因多是治療過程中引起的併發症，如感染、DILI、肝腎功能衰竭等，如果能夠減少非腫瘤原因導致的死亡，那麼腫瘤患者的生存期就可進一步延長。

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排他性診斷是DILI診斷的基本策略

藥物相關性肝損傷目前多通過排他性診斷確定。即排除其他疾病、外傷、環境等因素引起的肝損傷可能，結合患者用藥史及臨床癥狀與檢查，確定是否藥物所導致。因此，腫瘤DILI診斷的確立極高程度上依賴於患者治療信息的完整性及可靠性，對於考慮藥物相關性肝損傷患者，醫生應仔細詢問用藥史，其中包括近期服用的藥品名稱、用藥療程、具體的服藥時間和劑量。

抗腫瘤藥物相關性肝損傷多數為輕症患者，無明顯癥狀，檢查時發現肝功能指標異常而就醫，少數有輕度的乏力、食慾不佳等不典型癥狀，停葯或調整劑量後可自行恢復；少部分患者會以黃疸（鞏膜、黏膜、皮膚呈黃色）就診；部分重症患者可出現畏寒、發熱、皮疹及瘙癢等癥狀，隨後較快發生黃疸、出血，形成腹水，重者可發展成重症肝炎、急性肝衰竭、慢性肝炎、膽汁淤積，甚至肝硬化。

DILI需與引起肝臟生化學異常的其他疾病鑒別。對疑似肝細胞型或混合型DILI患者，鑒別步驟為：

1. 血清學檢查排除急性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎；

2. 排除戊型肝炎病毒感染，尤其是近期到過流行區者；

3. 排除急性巨細胞病毒、急性EB病毒或急性單純皰疹病毒感染；

4. 排除Wilson』s病和Budd-Chiari綜合征的可能性。

對疑似膽汁淤積型DILI的患者，鑒別步驟為：

1. 腹部影像學檢查（超聲或CT掃描等）排除膽道病變；

2. 排除原發性膽汁性肝硬化；

3. 內鏡逆行膽管造影排除嵌頓型膽總管結石、原發性硬化性膽管炎或胰膽管惡性腫瘤的患者。

此外，藥物誘導的免疫損傷值得關注。

患者特殊情況還可通過肝臟活檢確診：

1. 臨床和實驗室檢查不能確診，尤其自身免疫性肝病仍不能排除；

2. 停葯後生化指標仍持續上升或出現肝功能惡化的其他跡象；

3. 停葯1～3個月，生化指標未降至峰值的50%或更低；

4. 懷疑慢性DILI或伴其他慢性肝病；

5. 長期使用可能導致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤。

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保肝治療保障腫瘤化療順利進行

藥物選擇和聯合的一般原則是：

1. 病情較輕的患者通常選用1種抗炎保肝藥物即可；

2. 如需聯合用藥，應當結合不同藥物所致DILI發病機制的特點選用抗炎保肝機制不同的藥物進行聯合治療，但通常不應超過2種藥物聯用。

病情嚴重的患者通常可選用N-乙醯半胱氨酸和（或）異甘草酸鎂。糖皮質激素主要用於超敏或自身免疫徵象明顯、且停用肝損傷藥物後生化指標改善不明顯或繼續惡化的患者，並應充分權衡治療收益和可能的不良反應。

對於輕至中度肝細胞損傷型和混合型DILI，可試用雙環醇、甘草酸製劑、水飛薊素類製劑、還原型谷胱甘肽、細胞膜保護劑如多烯磷脂醯膽鹼等。對於膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等。對早期肝竇阻塞綜合征（HSOS）/肝小靜脈閉塞征（HVOD）應用低分子量肝素和（或）華法林等進行抗凝治療，有一定效果。

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是否需要預防使用保肝藥物應緊密結合患者情況

腫瘤患者較健康人群易引起肝功能損傷，而以下腫瘤患者在接受抗腫瘤藥物治療時應高度警惕：

① 老人、幼兒、女性，既往有藥物不良反應和肝功能損害者；

② 存在肝臟基礎疾病患者；

③ 合併其他疾病或狀態：尚未控制的活動性感染（結核病、艾滋病等）、腎臟疾病、風濕病、糖尿病、器官移植、脂代謝紊亂、長期大量飲酒、肥胖、營養不良、妊娠期等；

④ 合併使用其他肝毒性藥物：抗結核藥物、抗菌藥物、非甾體類解熱鎮痛葯、抗癲癇葯、降糖葯、降脂葯、腫瘤內分泌治療藥物、中草藥等；

⑤ 合併其他治療：肝臟放射治療、肝動脈栓塞介入治療；

⑥ 合用免疫抑製劑：強的松、地塞米松、環孢素、雷帕黴素、多克隆和單克隆抗體等。

參考文獻：中華醫學會肝病學分會藥物性肝損傷學組.《藥物性肝損傷診治指南》（2015.）

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