Cancer Cell：前列腺癌細胞是如何變得抵抗藥物治療的？

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開發有效的前列腺癌抗雄激素療法是一項重大的科學進步。然而，一些接受這些靶向治療的男性更有可能患上致命的「治療抵抗性」前列腺癌亞型，稱為神經內分泌前列腺癌（NEPC）。目前沒有針對NEPC有效的治療方法。

如今，Sanford Burnham Prebys研究所（SBP）的科學家已經確定了前列腺癌在抗雄激素治療後如何轉變為侵襲性NEPC。他們的發現 - 包括代謝重新布線和驅動這種轉換的表觀遺傳改變 - 揭示了FDA批准的藥物作為NEPC治療具有潛力。該研究還揭示了可以阻止這種轉變發生的新治療途徑，該研究發表在Cancer Cell上。

圖片來源：wikipiedia

據美國癌症協會稱，前列腺癌是美國男性癌症死亡的第二大原因。癌症隨著被稱為雄激素的激素而增長。阻斷這些激素的靶向療法延長了許多患者的生存期。然而，幾乎所有男性最終都會對這些治療產生抵抗力。在2019年，預計美國將有超過30,000名男性死於前列腺癌。

「與對抗生素產生抗藥性的細菌類似，腫瘤可以通過」改造「環境和制定逃避靶向治療的策略來抵抗抗癌藥物。隨著靶向治療變得更有效，給腫瘤帶來更多壓力，我們期待看到耐藥性變得越來越普遍，「該論文的高級作者，SBP的癌症代謝和信號網路項目教授Maria Diaz-Meco博士說。 「我們的研究表明，在一種治療抵抗性前列腺癌的形式中，一種叫做蛋白激酶C lambda / iota的腫瘤抑制基因被下調。我們隨後發現了代謝和表觀遺傳易感性，這些可能是阻止治療抗性發生的途徑。」

在這項研究中，科學家分析了研究人員創建的患有轉移性NEPC，前列腺癌細胞系和NEPC新小鼠模型的組織樣本，以確定在靶向治療後引發前列腺癌成為治療抵抗性NEPC的分子開關。除了檢測蛋白激酶Cλ/ iota的下調外，科學家還發現NEPC細胞上調了一種叫做絲氨酸的代謝物的合成。因為絲氨酸是非必需氨基酸，可以設計出旨在阻斷絲氨酸產生的治療，其可以影響腫瘤，對正常細胞的影響很小或沒有影響，從而減少潛在的毒性。

此外，研究人員發現，癌細胞使用稱為mTORC1 / ATF4的通訊途徑加速絲氨酸的合成，使腫瘤生長更快，並在表觀遺傳學上切換到NEPC模式。調節溶酶體位置的蛋白質，即細胞的降解機制，也參與腫瘤的轉化。總之，這些腫瘤特徵代表了可以預防前列腺癌轉化為NEPC的新方法。

「NEPC本質上是一種新的癌症，腫瘤細胞完全被重新編程。腫瘤甚至失去了目前治療所針對的受體，這就是它難以治療的原因，」研究作者，SBP教授Jorge Moscat博士說。 「確定推動從前列腺癌向NEPC轉變的轉變，是開始治療以預防前列腺癌患者治療前抵抗的關鍵的第一步。」

科學家們還發現了表觀遺傳模式 - 分子標籤可以修飾我們與NEPC相關的DNA，與酶，磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）的表達有關，磷酸甘油酸脫氫酶可能是NEPC的治療靶點。

接下來，科學家計劃與SBP的藥物發現中心Conrad Prebys化學基因組學中心（Prebys中心）合作，試圖找出一種可以阻斷PHGDH的藥物。 研究結果還表明，FDA批准的一種抑製表觀遺傳變化的藥物，即地西他濱，可以作為治療NEPC的前景。

原始資訊：

How prostate cancer becomes treatment resistant

參考文獻：

Increased Serine and One-Carbon Pathway Metabolism by PKCλ/ι Deficiency Promotes Neuroendocrine Prostate Cancer. Cancer Cell (2019). DOI: 10.1016/j.ccell.2019.01.018

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