Gastroenterology：長期使用質子泵抑製劑的風險究竟有多大？

Michael Dougherty, Evan S. Dellon. And Now, Death by Proton Pump Inhibitor? Gastroenterology , Volume 154 , Issue 3 , 746 - 747.

質子泵抑製劑（PPI）已成為最常用的消化系統藥物之一。可以用於藥物流行病學研究的大型資料庫激增。在最近的觀察性研究中，與PPI使用相關的病症數量不斷增加。之前已有研究表明，PPI的使用與感染、微量營養素缺乏和骨質疏鬆性骨折相關，自2015年以來，研究又發現PPI的使用與痴呆、心肌梗塞和慢性腎病等存在相關關係。究竟長期PPI應用的風險有多大？本研究的作者推測PPI使用與多種不良健康結果的關聯可能導致全因死亡率增高。雖然既往已有幾個小隊列研究提出過這種關聯性，但這是第一次使用大型人口資料庫進行長期隨訪的調查。

研究者使用美國退伍軍人事務部（VA）衛生系統的管理數據進行回顧性隊列研究。新的（「事件」）PPI使用者（n=275,977）被定義為在2006年10月至2008年9月期間收到PPI處方，而在過去8年沒有使用過PPI的患者。將該暴露組中任何原因引起的死亡發生率與三個參照組的死亡率進行比較：由組胺H2受體拮抗劑（H2Ras; n=73,335）組成的主要參照物和2個二級組（1）未暴露於抑酸葯的患者（沒有H2RAs或PPI; n=2,887,070），和（2）僅有未知PPI暴露的患者（另外2個參照組合; n=3,228,092）。源資料庫包含詳細的人口統計學數據、合併症（包括選定的實驗室值）、VA系統內所有住院患者和門診患者的藥物信息以及死亡統計數據。

主要結果表明，中位隨訪時間5.71年，PPI使用者的死亡時間早於H2RAs使用者，為H2RAs使用者的1.25倍（95％CI：1.23~1.28）。 在使用次級隊列和不同傾向評分匹配方法的次級分析中，HRs範圍從1.14~1.34不等，但仍然具有統計學意義。 在所有報告的亞組中，該關聯是顯著的，並且隨著PPI暴露[HR，1.51 （95％CI：1.47~1.56），暴露361~720天的受試者]的累積，該關聯增加。因此，研究者認為，與H2RAs或無酸抑制相比，PPIs與全因死亡率相關，PPI的使用應限於明確的醫學適應證。

Xie Y, Bowe B, Li T, et al. Risk of death among users of proton pump inhibitors: a longitudinal observational cohort study of United States veterans. BMJ Open 2017:7e015735.

評論

Xie等人的研究是引起主要新聞媒體注意的最新的觀察性PPI相關調查研究。值得讚揚的是，研究人員使用了幾種嚴格的方法來調整混雜因素，多變數回歸以及2種類型的傾向得分匹配，這隻有依靠非常大的數據集（例如VA）才能實現。研究結果提示臨床醫生應該考慮PPI不能普遍過度使用，只能嚴格依據PPI適應證選擇適用的患者。

但是，在進一步推斷這些結果之前需謹慎，作者也承認了這一點。儘管該研究所使用的統計學方法優於一些關於PPI效應的研究，但該研究僅報告了一種關聯，沒有說明因果關係。可能存在混雜因素，例如：（1）模型中包含的未完全測量的混雜因素，（2）未包含在模型中的已知混雜因素，（3）未識別的混雜因素中的一種或多種。雖然校正了一些協變數，但作者承認研究中未排除一些非常重要的混雜因素——肥胖、吸煙以及使用抗凝血劑、抗血小板和非甾體抗炎葯等治療藥物的影響。

作者使用數學模型估計出由於未考慮上述影響因素而導致的偏差約為10％，這仍然會引起統計學上HR的顯著差異性。這種方法存在兩個局限性。首先，也是最重要的，無論統計方法多麼講究和複雜-具有傾向得分、多變數回歸模型和殘差混雜因素估計——人們仍然只能校正確定並可測量的協變數。出於倫理和樣本量的原因，我們不太可能看到PPI與當前非PPI藥理學比較物的隨機對照試驗，以及具有確定的PPI適應證患者的全因死亡率結果。然而，除了隨機分配之外，總會存在殘餘混雜因素的可能性。即使大數據集允許狹窄的置信區間和統計學上顯著的結果，得到的HR不可能對每個患者都具有臨床意義。

然而，即使忽略殘留混雜因素的問題，也必須考慮對所研究的每個亞種群的影響以及對個體患者病例的應用。作者進行了1項敏感性分析，排除了患有「PPI治療適應證」的患者，如胃食管反流病、消化性潰瘍和Barrett食管。目的是確定一個「低風險」隊列，作為另一種減少困擾著治療相關不良反應的觀察性研究的「指示混雜」問題的方法。雖然從統計學和流行病學的角度來看很有意思，但該組是臨床意義最小的亞組。與任一藥物一樣，不提供任何益處的PPI只能具有不利的風險-收益特徵。即使對全因死亡率無藥理學上的影響，非指示性PPI仍可能通過不必要的藥物成本、藥物混淆和與多種藥物相關的藥物相互作用，對整體健康產生不利影響。更具臨床相關性的亞組分析將評估PPI使用對具有長期酸抑制治療的既定適應證患者死亡率的影響。在一組傾向評分匹配的患者中，如果能夠被識別，那麼患有嚴重反流疾病或長期同時服用抗凝劑和阿司匹林而未服用PPI的患者的死亡率在統計學上不可能超過本研究的PPI使用者隊列。即使統計學上HR的顯著差異性小，也可能會超過大量文獻表明的PPI有助於減少的終身飲食改變、食管相關手術、擴張和住院治療的負擔。

目前的研究還存在其他問題，例如依賴國際疾病分類、版本、診斷代碼引入的可能不精確性、無法追蹤非處方PPI和H2Ras，以及超出白人、男性、退伍軍人的普遍性研究人群被限制。此外，沒有關於死因的數據。正如人們所知，PPI與死亡率相關的機制尚不清楚，作者假設這是通過其他確定的不良事件。如果在PPI組中艱難梭菌感染、急性或慢性腎功能衰竭、心血管原因引起的死亡率升高，Bradford Hill因果關係準則的合理性因素可能已經開始得到解決。然而，Xie等人仍然為圍繞PPI的藥物流行病學知識庫提供了有價值的補充，並且更多地支持了經深思的，基於指南的處方實踐，包括在有指針時停葯。美國胃腸病學協會最近發布了一套最佳實踐建議，以指導許多此類決策，強調哪些患者最有可能獲得長期PPI治療的凈收益。這種方法將有助於將Xie等人的工作成果納入基於證據的實踐中，適當地使用有效的藥物療法，以最大程度地使胃腸道酸相關疾病的患者獲益。

作者：消化客 來源：江蘇省人民醫院消化科

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