死亡率是婦科腫瘤之首，它的「副作用」或許能救命

實習生劉如楠 記者 李晨陽

馬女士是在中國醫學科學院腫瘤醫院就診的卵巢癌患者。僅僅持續化療一個多月後，她就出現了嚴重的耐葯反應。她的腹腔、盆腔因腫瘤細胞的擴散變得硬邦邦的，還伴隨著胸悶、發燒、下肢腫脹等癥狀。令人遺憾的是，這種耐葯反應並不罕見，而且已經成為制約卵巢癌治療的一大障礙。

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近日，中國醫學科學院腫瘤醫院分子腫瘤學國家重點實驗室教授劉芝華課題組發現了卵巢癌耐葯的一個調控軸，並據此提出聯合使用兩種抑製劑克服耐葯的方法。

相關成果發表在美國《國家科學院院刊》上，中國醫學科學院腫瘤醫院博士吳曉巍和羅擎宇為共同第一作者。

阻擊耐葯的罪魁禍首

卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，5年生存率小於30%，病死率高居婦科腫瘤之首。以鉑類為基礎的化療是維持患者生存期的主要手段，但較多患者都會在手術和化療後出現耐葯、腫瘤複發轉移的問題。

一旦出現耐葯，臨床治療就只能退而求其次，選擇多西他賽、脂質體阿黴素等有效性低的藥物治療。

探究卵巢癌的耐葯機制，尋找有效的靶點和藥物，提高卵巢癌細胞對化療藥物的敏感性，對於改善治療和提高卵巢癌患者的5年生存率具有重要意義。

化療耐葯是一個受多因素影響的複雜過程，腫瘤細胞的凋亡逃逸在其中起著非常關鍵的作用。MCL1是抗凋亡蛋白BCL-2家族中的重要成員之一，其在包括卵巢癌在內的多種惡性腫瘤中表達較高，從而導致藥物抵抗。

但因MCL1的分子結構特殊，針對它的特異性抑製劑很少。目前僅有的一種抑製劑只在血液系統中有效，對於卵巢癌等實體瘤的抑制作用不明顯。因此，研究人員想要找到它的上游分子，通過對上游分子的調控實現對MCL1的抑制。

「環環相扣」的調控軸

泛素化和去泛素化都是蛋白的修飾類型，分別會促進和抑制蛋白降解的過程。因為它們能調控許多重要癌基因與抑癌基因的表達，因此是近年來腫瘤研究的熱點。

劉芝華課題組對泛素化與去泛素化酶有一定的研究基礎，他們希望找到能夠調控MCL1的去泛素化酶。

研究人員利用文庫篩選的方法，在人胚胎腎細胞中探究66個去泛素化酶對MCL1的調控作用，最終發現，DUB3能夠顯著上調MCL1蛋白水平，是穩定MCL1的最主要的去泛素酶。在9株卵巢癌細胞系中，DUB3與MCL1的表達水平也有顯著的相關性。

為了驗證結果，他們分別進行了體外實驗和動物水平實驗，結果表明通過RNA干擾技術敲降DUB3可導致卵巢癌細胞發生凋亡、增殖減慢，這種作用能夠被MCL1的恢復實驗逆轉。穩定過表達DUB3可以顯著促進卵巢癌細胞的存活與藥物抵抗。

弄清楚分子機制後，為了解決臨床問題，研究人員想要找到一種合適的抑製劑。在分別試驗了30多種目前已被臨床證明有效的抑製劑對DUB3的調控作用後，他們發現，Patrin-2對DUB3的高表達有抑制作用。而Patrin-2已被證實是甲基轉移酶MGMT的抑製劑。MGMT有沒有可能與DUB3相關呢？

研究人員發現，過表達MGMT能夠顯著提高DUB3的mRNA水平，同時經過9株卵巢癌細胞系實驗驗證，也發現MGMT的蛋白水平和DUB3的mRNA水平存在明顯的正相關關係，這說明MGMT轉錄激活DUB3。

至此，這個調控軸就串起來了。Patrin-2對MGMT有抑制作用，MGMT可轉錄激活DUB3，而DUB3又與MCL1正相關，起著穩定MCL1的作用，MCL1是抗凋亡的重要蛋白，影響著卵巢癌耐藥性。

「小偷與警察」

Patrin-2也有其局限，它只在DUB3高表達的細胞中作用明顯，吳曉巍在解釋二者關係時說：「DUB3就像小偷，沒有小偷的時候，警察Patrin-2不發揮作用。如果小偷猖獗，警察自然也要全力應戰。」

實驗過程中，他們還得到了一個意外的發現。此前的研究已經表明，抑製劑庫中的HDAC家族抑製劑具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用，但在此通路外，研究人員發現它也會間接導致化療耐葯的基因DUB3表達升高，這像是個「副作用」。

「如果把Patrin-2和HDAC抑製劑聯用，就等於利用了HDAC抑製劑的這種『副作用』，使『小偷』的數量增多，這樣『警察』Patrin-2的工作積極性也會變高。這就能夠實現因卵巢癌患者的個體差異導致DUB3低表達時，Patrin-2照樣起到抑制抗凋亡蛋白MCL1的作用。」吳曉巍說。

「我們的研究揭示了MGMT/DUB3/MCL1調控軸在卵巢癌耐葯中的重要作用，並提出聯合使用Patrin-2和HDAC抑製劑可以有效克服卵巢癌的耐葯問題，在今後的臨床治療中具有潛在應用前景。」劉芝華說。

中科院昆明動物研究所研究員陳策實在接受採訪時表示，卵巢癌是一種惡性婦科腫瘤，多年來5年生存率沒有改善。「這項研究發現了已知的小分子藥物干預蛋白質泛素化修飾可以克服卵巢癌耐葯，具有重要的理論意義和應用價值。」

相關論文信息：

DOI:10.1073/pnas.1814742116

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