幹細胞療法再度成功清除HIV，「倫敦病人」有望為全球第2例徹底治癒的HIV感染者

2019年3月5日，Nature《自然》雜誌發表了的一篇題為HIV-1remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation論文，報道了一例經幹細胞移植後HIV-1感染得以緩解的病例。由於這是繼第一例被報道徹底治癒HIV的「柏林病人」之後，全球第二例有望通過造血幹細胞移植徹底治癒HIV的病例（「倫敦病人」），因此引發了業界廣泛的關注。

一、第一例被報道徹底治癒HIV的「柏林病人」

艾滋病自1981年被首次發現以來，已有近40年的歷史，但迄今為止只有一次成功治癒的病例。要想理解本研究的重大意義，我們不得不提到第一例被報道徹底治癒HIV的「柏林病人」——蒂莫西·布朗（TimothyBrown）。他雖被稱為「柏林病人」，事實上卻是個美國人。1995年，布朗在柏林上學時感染HIV，雪上加霜的是2006年他又被診斷出患有急性髓系白血病。

在尋找幹細胞捐贈者時，布朗在柏林大學醫院的主治醫師傑羅·厄特（Gero Huetter）突破性地提出了一個「一石二鳥」的療法：讓體內存在CCR5蛋白突變捐贈者來提供造血幹細胞，這樣既能治療白血病，又可能治療HIV。

幸運的是，「柏林病人」自2008年接受幹細胞移植後，已經11年過去了，布朗體內至今未檢測出HIV，被認為是第一例HIV徹底治癒的患者。

二、第二例有望治癒HIV的「倫敦病人」

「柏林病人」的案例在報道後，立刻引起世界轟動，原來艾滋病還能治癒，但可惜的是，其之後再無成功案例，直至「倫敦病人」的出現。

簡單回顧「倫敦病人」的治療歷程：

2003年，Gupta團隊報道病例中的「倫敦病人」感染HIV病毒，此後一直接受常規療法：聯合抗逆轉錄病毒藥物治療。

2012年，這位患者又被診出患有霍奇金淋巴瘤（淋巴細胞癌變導致）。

2016年，該團隊先採用阿侖單抗（Alemtuzumab）等化療藥物來殺死患者本身體內原先存在的T細胞，然後移植帶有CCR5 32/32純合突變的新的造血幹細胞，隨後等待造血和免疫系統重建。

2017年9月，患者停用抗逆轉錄病毒藥物。

患者在接受移植後，其血液中的HIV已經降低到不可檢測的水平。16個月後，患者停止服用抗逆轉錄病毒藥物——HIV的標準療法。在停葯18個月後，仍然沒有發現任何HIV病毒。

三、可能的機理

CCR5是表達在細胞表面的一種細胞因子受體，某些HIV病毒亞型藉助CCR5進入細胞，CCR5基因的32位鹼基對缺失突變（CCR5Δ32/Δ32）會阻止細胞表達CCR5蛋白，從而使細胞耐受CCR5傾向型HIV變體的感染，有研究表明具有CCR5Δ32突變的人群對這類病毒具有天然抵抗力。

圖片來自網路

(http://discovermagazine.com/2016/janfeb/68-technique-blocks-hiv-invasion)

在造血幹細胞移植後，患者體內原先存在的、正常CCR5蛋白消失，變為CCR5Δ32/Δ32突變型，其中循環系統中表達正常CCR5蛋白CD4 T細胞和CD8 T細胞也逐漸消失。換句話說，患者已經大換血，現在患者體內都是對HIV具有免疫作用的CCR5Δ32突變體。

四、研究者的分析

研究者認為，與「柏林病人」的病例相比，他們有著重要的共同點：都只感染了識別CCR5蛋白的HIV病毒。這對治療至關重要，因為其他HIV病毒能夠通過識別CD4 T細胞表面的另一個受體CXCR4蛋白進行感染，這很可能會導致該療法失敗。

與之前不同的是，該患者治療過程所用的化療輻射劑量更低，病人也只產生了輕微的不良反應，並且只接受一次幹細胞移植（柏林病人接受了兩次移植）。該治療過程中的用藥劑量和時間，都對該方法的推廣提供了借鑒意義。

Gupta表示目前還無法確定這名患者是否已被治癒。需要進一步觀察患者血液中無HIV是否能持續更長時間。不過，這項研究至少證明了十年前Brown的成功並非個例。

帝國理工學院的臨床研究人員Graham Cooke指出，這種療法對大部分HIV感染者都不適用，因為他們沒有得癌症，也無需骨髓移植，而骨髓移植是非常危險的手術，常伴隨致命性併發症。但是Cooke補充說，對於需要通過移植來治療白血病或其他疾病的人來說，嘗試尋找一位CCR5突變攜帶者作為移植供體是理想的做法，這不會增加任何已有的風險。

GeroHütter曾是Brown的治療負責人，目前在德國幹細胞公司Cellex擔任醫學總監。他也認為這種療法只適用於一小部分患者。但是，他希望這項研究能夠重新燃起人們對於靶向CCR5的基因療法的興趣，將潛在療法應用於更廣泛的人群。

ABSTRACT：

HIV-1cure remains elusive with only one reported case a decade ago1,2. Termed the『Berlin patient』, the individual underwent two allogeneic haematopoieticstem-cell transplantation (allo-HSCT) procedures using a donor with ahomozygous mutation in the HIV coreceptor CCR5 (CCR5Δ32/Δ32) to treat his acutemyeloid leukaemia. Total body irradiation was given with each HSCT. Critically,it is unclear which treatment or patient parameters contributed to this onlydocumented case of long-term HIV remission. Here we show that HIV-1 remissionmay be possible with a less aggressive and toxic approach. An HIV-1-infectedadult underwent allo-HSCT for Hodgkin』s lymphoma using cells from a CCR5Δ32/Δ32donor. He experienced mild gut graft versus host disease. Antiretroviraltherapy was interrupted 16 months after transplantation. HIV-1 remission hasbeen maintained through a further 18 months. Plasma HIV-1 RNA has beenundetectable at less than 1 copy per millilitre along with undetectable HIV-1DNA in peripheral CD4 T lymphocytes. Quantitative viral outgrowth assay fromperipheral CD4 T lymphocytes shows no reactivatable virus using a total of 24million resting CD4 T cells. CCR5-tropic, but not CXCR4-tropic viruses wereidentified in HIV-1 DNA from CD4 T cells of the patient prior to transplant.CD4 T cells isolated from peripheral blood post-transplant did not express CCR5and were only susceptible to CXCR4-tropic virus ex vivo. HIV-1 Gag-specific CD4and CD8 T cell responses were lost after transplantation, whereascytomegalovirus (CMV)-specific responses were detectable. Likewise,HIV-1-specific antibodies and avidities fell to levels comparable to those inthe Berlin patient following transplantation. Although at 18 monthspost-treatment interruption it is premature to conclude that this patient hasbeen cured, these data suggest that single allo-HSCT with homozygous CCR5Δ32donor cells may be sufficient to achieve HIV-1 remission with reduced intensityconditioning and no irradiation, and the findings further support thedevelopment of HIV remission strategies based on preventing CCR5 expression.

2. Kordelas, L. et al. Shift of HIV tropism in stem-cell transplantation with CCR5Delta32 mutation. N Engl J Med 371, 880-882, doi.org/10.1056/NEJMc1405805(2014).

3. Hutter, G. et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-celltransplantation. N Engl J Med 360, 692-698, doi.org/10.1056/NEJMoa0802905(2009).

4. Tang J, Kaslow RA (2003). "The impact of host genetics on HIV infectionand disease progression in the era of highly active antiretroviraltherapy". AIDS. 17 (Suppl 4): S51–S60.

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本期編輯：Annabella

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