埃博拉倖存者的抗體結構解析，為新型抗體和疫苗研發提供新靶點

埃博拉病毒融合環內表位以外的中和抗體的廣譜中和活性的抗體特點尚不清楚。近日，美國斯克里普斯研究所與阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的學者合作，在Nat Struct Mol Biol《自然-結構和分子生物學》雜誌發表了題為Structural basis of broad ebolavirus neutralization by a human survivor antibody的研究論文。研究解析了一種具有廣泛中和活性的人單克隆抗體ADI-15946的結構，發現埃博拉病毒中的一個新的脆弱位點，為藥物和疫苗研發提供了新的靶點。

埃博拉病毒會引起嚴重的出血熱，死亡率高達90%。埃博拉病毒埃包括五個不同的屬種本迪布焦埃博拉病毒（BDBV）、扎伊爾埃博拉病毒（EBOV）、雷斯頓埃博拉病毒（RESTV）、蘇丹埃博拉病毒（SUDV）。扎伊爾埃博拉病毒（EBOV）、本迪布焦埃博拉病毒（BDBV）和蘇丹埃博拉病毒與非洲埃博拉病毒病大型疫情相關，而雷斯頓埃博拉病毒和塔伊森林埃博拉病毒則與之無關。雷斯頓埃博拉病毒屬種見於菲律賓和中華人民共和國，可感染人類，但迄今為止尚沒有在人間報告出現這一屬種的發病或死亡情況。

目前已知的埃博拉病毒中和抗體大多數只能預防一種型別的埃博拉病毒，僅少數是可以阻斷多種埃博拉病毒的廣譜中和抗體。然而，這些抗體大部分都是靶向病毒外層的一個區域——病毒糖蛋白（GP），而GP並不總是暴露在外。也有一部分抗體靶向GP基部的暴露區域。

ADI-15946是一種靶向GP基部的中和抗體，該是從西非2013-2016年埃博拉疫情的人類倖存者體內分離出來的，之前已被證明可以中和EBOV和BDBV，但不能中和SUD。

本研究中，ADI-15946與裂解後的埃博拉病毒糖蛋白(EBOV-GPCL)形成複合物的晶體結構顯示，該單克隆抗體在結構上模擬了EBOV-GP蛋白的核心及其糖基帽β17-β18環之間的保守的相互作用，從而抑制病毒感染；EBOV-GP在內吞體內的蛋白水解和mAb FVM09的結合都改變了該環結構，從而增加了ADI-15946保守表位的暴露，進而增強了其中和作用；研究進一步解析了ADI-15946的抗體結合部位，從而解釋了該中和抗體對蘇丹型埃博拉病毒的中和活性降低的原因。本研究提示，通過使理性的、結構導向的設計，進而增強中和抗體既能同時保留扎伊爾埃博拉病毒（EBOV）、本迪布焦埃博拉病毒（BDBV），又能增強針對蘇丹病毒的結合活性與中和能力。

Fig. 1 | Structure of ADI-15946 in complex with ebolavirus GPCL

Fig. 2 | ADI-15946 binds a highly conserved epitope shielded by the mobile β17–β18 loop of the glycan cap.

總而言之，本研究解析了ADI-15946與EBOV GP結合的抗體的晶體結構，結果顯示，ADI-15946靶向病毒基部區域的一個口袋結構，這構成了一個新的「脆弱位點」為進一步設計抗體並增強其中和SUDV的能力奠定了基礎，也為疫苗研發提供了新的靶點。

ABSTRACT：

The structural features that govern broad-spectrum activity of broadly neutralizinganti-ebolavirus antibodies (Abs) outside of the internal fusion loop epitopeare currently unknown. Here we describe the structure of a broadly neutralizing human monoclonal Ab (mAb), ADI-15946, which was identified in a human survivorof the 2013-2016 outbreak. The crystal structure of ADI-15946 in complex with cleaved Ebola virus glycoprotein (EBOV GPCL) reveals that binding of the mAb structurally mimics the conserved interaction between the EBOV GP core and its glycan cap β17-β18 loop to inhibit infection. Both endosomal proteolysis of EBOV GP and binding of mAb FVM09 displace this loop, thereby increasing exposure of ADI-15946"s conserved epitope and enhancing neutralization. Our work also mapped the paratope of ADI-15946, thereby explaining reduced activity against Sudan virus, which enabled rational, structure-guided engineering to enhance binding and neutralization of Sudan virus while retaining the parentalactivity against EBOV and Bundibugyo virus.

本期編輯：Annabella

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