清華大學江鵬課題組在《自然》發表文章報道腫瘤氨代謝異常的分子機制及功能

美國東部時間2019年3月6日，清華大學生命學院江鵬課題組在《自然》（Nature）雜誌上發表了題為《p53通過尿素循環調控氨代謝進而控制腫瘤細胞多胺合成》（p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis）的研究論文，報道了腫瘤氨代謝異常的分子調控機制和功能。

腫瘤細胞為了滿足其快速增殖或存活的需要，會改變其一些重要的代謝途徑，而異常改變的、高活性的代謝過程(包括蛋白降解和含氮物質的合成代謝等)往往會伴隨著氨的生成。而在這種情況下，腫瘤細胞如何處理氨的累積？以及大量氨的存在會帶來怎樣的後果或影響？多年來我們對此卻並不清楚。

在本項研究工作中，研究者發現腫瘤細胞內介導氨代謝的尿素循環受到腫瘤抑制因子p53的調控，p53的缺失或突變的腫瘤細胞或小鼠體內表現出高水平的尿素循環代謝酶（Carbamoyl Phosphate Synthetase 1, Ornithine transcarbamylase 和 Arginase 1）的表達和氨基酸的合成。體內、體外的數據表明，p53對尿素循環的抑制導致了氨的積累和腫瘤生長的抑制。同時還發現：氨的累積反饋激活p53，而這一過程與MDM2有關。有趣的是，尿素循環的代謝酶的表達和功能具有組織依賴的特性，而p53選擇調控了該循環途徑中一半以上的反應步驟，在一定程度上暗示了p53對此途徑的監控強度之強，以及該途徑的重要性。因此，對於氨代謝的調控可能是p53影響腫瘤發生髮展的一個重要的分子機制。

為了進一步弄清氨累積抑制腫瘤的原因，研究者進行了更加深入的機制挖掘。研究發現，多胺合成途徑中的限速酶ODC (ornithine decarboxylase）的活性與p53的表達，尿素循環的活性，以及氨累積呈現顯著的負相關。p53抑制尿素循環代謝途徑導致的氨累積可直接下調ODC的mRNA翻譯，進而導致細胞內總體ODC的活性降低，使得多胺合成受阻，減慢腫瘤細胞的增殖。

這項工作的發現，首次將p53與氨代謝直接聯繫起來；同時揭示了氨的過度積累可以被ODC的蛋白翻譯過程所「感知」，具有調控多胺合成，從而影響腫瘤細胞增殖的生物學功能。

清華大學生命學院2014級博士生李樂為該論文的第一作者。清華大學生命學院江鵬研究員為論文通訊作者。本項目的研究得到了清華大學生命學院俞立教授的幫助和大力支持。該研究由國家自然科學基金委和CLS提供了經費支持。

圖1. （a，b），p53調控尿素循環代謝酶基因表達（a），和尿素釋放（b）。（c-g），p53通過尿素循環調控了氨的生成（c），腫瘤生成（d），細胞內ODC的酶活性（e），ODC蛋白翻譯（f）和多胺合成（g）。

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