Cell：Sanger研究所新發現！70％的人類癌症細胞系中存在此種DNA突變特徵！

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作者：Michael

導 讀

雖然當前的腫瘤的研究已經在癌症基因組中鑒定出了多個致癌性體細胞DNA突變。 但最新來自Wellcome Sanger研究所的研究者通過1001個人源癌細胞系和577個異種移植物的外顯子組序列發現了最常見的致癌性體細胞DNA突變模式。研究者們發現，他們發現與稱為APOBEC的DNA編輯蛋白相關的兩個常見突變特徵實際上在細胞系中隨時間開啟和關閉，這種現象稱為「發作性突變」。儘管其反轉錄轉座子動員可能對其損傷有所影響，但其損傷的起始因素尚不清楚。這項研究的最新結果發表於《Cell》雜誌。

在細胞中發生的每一個起作用的基因突變過程都對基因組中遺留其突變特徵。使用生物信息技術輔助已在數百種人類癌症類型的體細胞突變中發現超過40個鹼基替換和10個基因組重排的突變特徵。雖然目前對於大多數的體細胞突變過程有了較多的新認識。但許多問題由於涉及基因突變潛在機制的參與，仍需要實驗模型才能更為徹底的了解。癌基因組的體細胞突變譜包含了細胞所有突變過程產生DNA突變的合集。通過對人類個體腫瘤發展的不同階段的基因突變比較發現，一些基因突變會隨著時間的推移而表現出不同的活躍程度。

所有癌症都是由DNA突變引起，這些突變在基因組中形成具有突變特徵的「分子指紋」。目前已發現超過50種不同的突變特徵，其中許多突變模式是由紫外線照射或吸煙等外部因素引起。然而，許多突變特徵的起始原因尚不清楚，而研究此類突變特徵的實驗又極具挑戰性。來自Wellcome Sanger研究所的研究人員研究了1001種人類癌細胞系和577種人類癌症移植物的基因組序列。在整個實驗過程中，他們使用了目前已知的所有突變信號，並標註了每個癌症模型中存在哪種突變信號。同時研究者在特定細胞系中研究了每種突變模式是如何隨著時間的推移在癌細胞中發生變化的。

他們發現當外部因素（如吸煙或紫外線）不存在時，由外部因素引起的突變特徵在細胞系中停止產生，而與細胞內因子相關的突變特徵卻以穩定的速率持續產生。然而，令人驚訝的是，他們發現與APOBEC DNA編輯酶相關的兩個常見突變特徵在細胞系中隨時間延續呈現開啟或關閉狀態，研究者將這種現象稱為「發作性突變」。

APOBEC DNA編輯酶是先天免疫系統的一部分，其通過引起HIV等病毒突變來保護我們免受感染，因此其在病毒基因組中可遺留APOBEC突變特徵。而此次研究者在超過70％的癌症類型中發現了與之相似的APOBEC突變特徵。APOBEC DNA編輯酶的突變通常伴隨炎症或者病毒感染，但研究人員使用的是細胞模型，同時確保不存在病毒感染，因此這兩個原因並不能解釋此次發現的APOBEC DNA編輯酶的突變，所以一定存在其他原因導致了這種突變的產生。

目前此項研究僅發現APOBEC DNA編輯酶的突變模式是隨時間的推移而呈現開放或關閉狀態，同時研究者表示儘管其APOBEC DNA編輯蛋白的反轉錄轉座子動員可能對其突變有所影響，但這種突變的初始產生原因還不得而知。

來自Wellcome Sanger研究所的Mike Stratton教授表示，「人類癌細胞系中存在許多誘導癌症發生的突變過程。他們的研究結果將更好的追溯產生這些基因突變特徵的真實來源」。

這一存在於70%腫瘤類型的內源性基因突變的發現是否會催生出新一代廣譜抗腫瘤藥物的產生還需要研究者進一步的細緻研究，雖然目前並不明確其產生的主要原因，但此突變標記將有助於新抗腫瘤藥物的開發。

參考文獻：

Serena Nik-Zainal,Peter J. Campbell, Michael R. Stratton. Characterizing Mutational Signatures in Human Cancer Cell Lines Reveals Episodic APOBEC Mutagenesis

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