復旦大學附屬腫瘤醫院的女神節獻禮 —— 我們從未放棄三陰性乳腺癌靶向治療的希望

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「復旦分型」讓三陰性乳腺癌有望分類而治！

文丨大釗

來源丨醫學界腫瘤頻道

乳腺癌，一種極大地摧殘著女性的健康和美麗的惡性腫瘤，卻離你並不遙遠。

還記得2015年，那個唱著「Let it go」的姚貝娜就是因為乳腺癌複發而離開了我們，讓人不禁感慨生命的美麗與脆弱；去年9月，儘管經歷了與病魔近3年的共同抗爭，著名網路小說作家唐家三少還是失去了他的愛妻木子，在微博寫下「永失我愛」，不禁讓人唏噓。

根據最新的2018年國家癌症中心報告，乳腺癌是女性最常診斷的癌症，是癌症死亡的主要原因^[1]。

所以，在聽說復旦大學附屬腫瘤醫院提出了三陰性乳腺癌的「復旦分型」，三陰性乳腺癌有望獲得「分而治之」的消息時，小編的內心是興奮的。

要知道，三陰性乳腺癌是乳腺癌治療中的難點，而據相關媒體報道，姚貝娜和木子所患的乳腺癌正是這種極其兇險的癌症。偉大的事情在發生的時候總是悄無聲息，也許很多年後，人們會因為三陰性乳腺癌診治狀況的巨大進展而感謝今天這個特殊的日子。

這項重要研究成果在腫瘤學頂尖期刊《Cancer Cell》上發表^[2]，時間正是國內3月8日凌晨，真是一份誠意滿滿的獻給廣大婦女同胞的節日賀禮。

圖1：研究結果3月8日發表在《Cancer Cell》上

什麼是三陰性乳腺癌？

「三陰性乳腺癌是個大垃圾簍。」復旦大學附屬腫瘤醫院的邵志敏教授說道。

作為惡性腫瘤的一種，乳腺癌其實是個「土匪團伙」，當中的每一個「土匪」都不太一樣。這個特點在醫學上被稱為異質性。

圖2：腫瘤異質性

乳腺癌可以存在不同的基因型或亞型的細胞，在不同的個體身上可表現出不一樣的治療效果和預後，甚至同一個個體身上的腫瘤細胞也存在不同的特性和差異。

目前對於乳腺癌的常用分類，是基於「土匪」們的弱點進行的。我們已經發現了乳腺癌的三個重要分子靶點：雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體（ERBB2，舊稱為HER2）

^[2]。

ER/PR受體在雌激素的刺激下可以激活乳腺癌細胞致癌通路，使用內分泌治療藥物下調ER信號可作為有效的治療手段^[2]。

而針對ERBB2陽性型的患者，我們已經開發出了針對ERBB2的靶向藥物，包括ERBB2的單克隆抗體等^[2]。

三陰性乳腺癌，也即是癌組織免疫組織化學檢查結果為ER、PR和ERBB2均為陰性的乳腺癌^[2]。

「抗癌藥物要發揮作用，必須需要先在腫瘤上找到作用的『靶子』，這個『靶子』就是我們通常所說的藥物靶點，不同腫瘤類型的藥物靶點往往有較大區別，」邵志敏教授指出，「缺乏特定的治療靶點是導致三陰性乳腺癌長期以來沒有很好治療手段的主要原因。」

圖3：靶向治療

每多一個「陰性」，就多一份絕望。

這些「毫無弱點」的「土匪」，約佔乳腺癌的15%^[3]，儘管可能各不相同，但都被扔進了「三陰性乳腺癌」這個垃圾簍里，因為都足夠「壞」。

由於缺乏ER、PR和ERBB2受體的表達，內分泌治療和針對ERBB2的靶向治療對這種癌症統統不管用。國際上暫無針對性標準治療方案，與其他類型乳腺癌相比，三陰性乳腺癌治療手段單一，主要依靠化療^[2]。

即便如此，相當一部分患者還是承受了化療的毒副作用帶來的痛苦，且因「盲目」化療容易產生耐葯而無效，3年後的複發率也將達到40%—50%；而一旦發生遠處轉移則幾乎不可治癒。

我們從未放棄三陰性乳腺癌靶向治療的希望

對於這些不幸的三陰性乳腺癌患者，除了不停地換用不同的化療方案以尋求更好的治療效果之外，真的無計可施了嗎？

不放棄希望，才能迎來光明，國內外醫療工作者和患者們從未放棄努力。

三陰性乳腺癌這個大垃圾簍只要做到「垃圾分類」，從基因層面探明三陰性乳腺癌的生物學分子特徵，就有可能找到新的治療靶點。

復旦大學附屬腫瘤醫院的邵志敏教授提出：通過高通量基因晶元和測序技術，對基因和蛋白加強理解，繪製出三陰性乳腺癌的基因圖譜，或將有利於發現更多三陰性乳腺癌病人的特異靶點，進而使針對三陰性乳腺癌的精準靶向治療成為可能。

循著這個思路，復旦大學附屬腫瘤醫院的四支專家團隊共同攻關，歷時五年，近2000個日日夜夜，數十次的全體會議，對465例三陰性乳腺癌標本展開研究，繪製出全球最大的三陰性乳腺癌隊列多組學圖譜。

圖2：中國人群三陰性乳腺癌基因組圖譜

三陰性乳腺癌有哪些亞型？此前在國際上所有的三陰性乳腺癌研究課題中都沒有給出明確的答案。

一方面，這涉及到樣本量和樣本的選擇問題；其次，對於龐大基因數據的分析採用何種方法對結果影響很大，國外研究中，就有在樣本差異不大的情況下，卻導出來完全不同的研究結果的例子^[4]。

在本項研究中，根據表面蛋白的不同特徵，研究團隊將三陰性乳腺癌分類，並命名為4個不同的亞型：免疫調節型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質型^[2]。這也是國際上首次基於多維大數據系統提出的三陰性乳腺癌分類標準，這為尋找到三陰性乳腺癌的靶點指明了新的方向。

圖3：TNBC 亞型基因組、臨床和潛在治療策略的亮點

「復旦分型」讓三陰性乳腺癌獲得分類而治

此前，邵志敏教授團隊根據前期實驗結果發明了臨床實用的三陰性乳腺癌分子分型方法，結合乳腺外科正在大力推行的精準醫學基因檢測，可以為每一位患者進行精確的分子分型並鑒定藥物靶點，從而有望在臨床中實現精準治療。

三陰性乳腺癌的未來方向也即分類而治，期望提高三陰性乳腺癌患者的生存期不再是遙遠的夢。對於化療後耐葯的晚期三陰性乳腺癌患者，可以說帶來了生機和曙光。

研究團隊一致認為，「這項研究將為後續開展針對國人三陰性乳腺癌的藥物研發、臨床試驗提供數據和證據的支持；後期我們也將針對這些特徵進行更深層次的研究，特別是對於突變基因上導致癌變的位點進一步探析，以期縮小臨床轉化研究的範圍。」

圖4：復旦大學附屬腫瘤醫院的專家團隊正在進行集體會議

據悉，復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺癌多學科綜合診治團隊隨訪2008年~2016年初治的2萬餘例患者生存率數據。近日數據統計後顯示，患者5年總體生存率93.59%，處全國領先、齊肩國際水平，部分分期、亞型患者療效甚至超過美國。

參考文獻

[1]李賀等, 2014年中國女性乳腺癌發病與死亡分析. 中華腫瘤雜誌, 2018. 40(3): 第166-171頁.

[2]Jiang, Y., et al., Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies. Cancer Cell, 2019.

[3]Waks, A.G. and E.P. Winer, Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA, 2019. 321(3): p. 288-300.

[4]Brenton, J.D., et al., Molecular Classification and Molecular Forecasting of Breast Cancer: Ready for Clinical Application? Journal of Clinical Oncology, 2005. 23(29): p. 7350-7360.

[4] Pennell NA1, Neal JW1, Chaft JE, et al. SELECT: A Phase II Trial of Adjuvant Erlotinib in Patients With Resected Epidermal Growth Factor Receptor–Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Nov 16:JCO1800131. doi: 10.1200/JCO.18.00131.

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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