《自然》：二甲雙胍狙擊「最毒」乳腺癌！科學家首次發現，二甲雙胍和血紅素可抑制三陰乳腺癌腫瘤生長丨科學大發現

過去一年，二甲雙胍給我們帶來了太多的驚喜，降糖、抗癌、解除免疫抑制，以及讓人送上膝蓋的「抗霧霾」。

神葯之名早已如雷貫耳，但是在剛看到這項最新的研究時，奇點糕仍忍不住嘆服。

今天，芝加哥大學的Marsha rich rosner博士帶領的團隊發現，二甲雙胍與另一種老葯血紅素（ panhematin）聯用，可以靶向治療嚴重威脅女性健康的三陰乳腺癌。這個發現可能化解三陰乳腺癌沒有靶向葯的困境，造福於廣大女性。

並且有證據表明，這種治療策略可能對肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌症有效，相關研究發表在頂級期刊《自然》上[1]。

Marsha rich rosner博士

乳腺癌是女性的惡夢，而三陰乳腺癌又是乳腺癌中最嚴重的類型。即使進行手術後，複發和轉移的概率也很高。並且，三陰乳腺癌還主要發生在年輕女性（40歲以前）身上。

更加嚴重的是，目前還沒有一款針對三陰乳腺癌的靶向藥物獲批，而低毒性的化療手段也非常缺乏[2]。

這種局面迫切催促著科學家們，尋找新的有效治療靶點。而Marsha博士就是其中的一位。

她帶領研究團隊對病人的數據進行分析，發現一個叫的BACH1基因對三陰乳腺癌的轉移非常關鍵，並且這個基因還與該癌症的不良預後相關[3]。

同時，他們通過查閱資料得知，BACH1基因對於正常的細胞卻並不是非常重要，而且BACH1基因完全缺失的小鼠也能正常生長和發育[4]。

這些證據都暗示著，BACH1基因可能是三陰乳腺癌的優良靶點，且不會產生嚴重的副作用。

靶向葯是治療癌症的重要手段

那到底靶向BACH1基因的會不會有效呢？需要用實驗證據來說話。

Marsha團隊首先檢驗了BACH1基因在三陰乳腺癌細胞中的作用。

當他們將癌細胞的BACH1基因敲除後，卻並沒有出現預料中的結果，癌細胞並沒有被抑制。反而是癌細胞線粒體代謝能力有所增強，電子傳遞鏈（呼吸鏈）相關的基因表達上升，耗氧速率也明顯提高。

結果有些出乎意料，不過，Marsha博士並沒有沮喪。

她進行了深入的思考，既然敲除BACH1基因能增強癌細胞的電子傳遞鏈，那再給癌細胞補一刀，抑制它的電子傳遞鏈會如何呢？

電子傳遞鏈的抑製劑有很多，比如大家熟悉的劇毒物質氰化鉀，以及魚藤酮和抗黴素A等。不過，用這些劇毒物質殺死癌細胞可不算什麼本事，要用就用對人體無害的。

電子傳遞鏈是細胞的主要能量來源

大家想到了誰？

二甲雙胍！

二甲雙胍也是一種電子傳遞鏈抑製劑，但是它的毒性卻弱得多[5]。在之前的研究中，科學家雖然已經發現二甲雙胍具有降低癌症風險的作用，但真正用它來處理癌細胞時，卻出現了抗性[6]。

那在BACH1基因敲除的癌細胞中，二甲雙胍是否會發揮作用呢？

結果沒有讓人失望，當研究人員用二甲雙胍去處理，BACH1被敲除的三陰乳腺癌細胞時，癌細胞被明顯抑制了。

不過，在人體中我們可沒法直接敲除BACH1基因。幸運的是， BACH1蛋白的抑製劑卻有現成的，那就是血紅素。

血紅素是血紅蛋白的主要成分，而血紅蛋白又是血細胞的主要成分。以血紅素為主要成分的藥物——泛血紅素，早已被批准用於治療血紅素合成缺乏症[7]。

血紅素是血紅蛋白的主要成分

研究人員對血紅素的作用進行了測試，發現血紅素確實可以降解BACH1蛋白，並且是特異性地降解，並不會影響其他信號通路。現在看來，血紅素可能是二甲雙胍的完美助手。

很快，研究人員檢測了這兩個葯聯用的效果。

他們將人類的三陰乳腺癌組織移植到小鼠身上，然後用二甲雙胍和血紅素進行聯合治療。

檢測發現，單獨使用二甲雙胍治療，或者單獨抑制BACH1蛋白都沒有明顯的抗癌效果。但是，當用血紅素和二甲雙胍聯合治療腫瘤小鼠時，奇蹟出現了，腫瘤的生長被明顯抑制！

此外，研究還發現，當癌細胞本身的BACH1表達水平很低時，二甲雙胍單獨就能起到抗癌的效果。

血紅素和二甲雙胍聯用，抗癌效果明顯

這個發現首次揭示，BACH1是線粒體代謝的關鍵調控因子，也是三陰乳腺癌對二甲雙胍治療反應的決定因素。BACH1作為代謝調節子的作用，以前是沒有被認識的。這將為未來的研究開闢新的途徑。

而這項研究可能終結三陰乳腺癌沒有靶向葯的歷史，為手術後仍然無法擺脫惡夢的女性，帶來新的希望。

不僅如此，科學家們還繼續拓展了這個發現可能的適用範圍。他們在人類癌症資料庫中發現，BACH1表達水平高的癌症還包括肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病。相應地，電子傳遞鏈相關基因表達減弱了。

這說明，BACH1抑制電子傳遞鏈這種作用，對於癌症的發展來說，可能是一個非常普遍的機制。這也意味著二甲雙胍和血紅素聯用的適用範圍，可能不止於三陰乳腺癌。

而血紅素和二甲雙胍低廉的價格，也讓它們有更大的用武之地。非常期待這兩個藥物給我們帶來更多、更大的驚喜。

當然，一切都要等待臨床試驗的結果。

編輯神叨叨

靶向葯是需要分子標誌作為指導的~並且，對於藥物的使用，一定要聽從醫生的建議。

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參考文獻：

[1] Jiyoung Lee et al. Effective breastcancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism. Nature, 2019, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1005-x

[2] Bianchini G, Balko J M, Mayer I A, etal. Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of aheterogeneous disease[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(11):674-690.

[3] Dangigarimella S S, Yun J, Eves E M, etal. Raf kinase inhibitory protein suppresses a metastasis signalling cascadeinvolving LIN28 and let-7[J]. The EMBO Journal, 2009, 28(4): 347-358.

[4] Sun J, Hoshino H, Takaku K, et al.Hemoprotein Bach1 regulates enhancer availability of heme oxygenase‐1 gene[J].The EMBO Journal, 2002, 21(19): 5216-5224.

[5] Wheaton W W, Weinberg S E, Hamanaka RB, et al. Metformin inhibits mitochondrial complex I of cancer cells to reducetumorigenesis[J]. eLife, 2014, 3(3).

[6] Dowling R J, Lam S, Bassi C, et al.Metformin Pharmacokinetics in Mouse Tumors: Implications for Human Therapy[J].Cell Metabolism, 2016, 23(4): 567-568.

[7]https://medicalxpress.com/news/2019-03-drugs-cancer-lacks-precision-therapy.html

本文作者 | 低溫藝術家

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