陳旻湖教授：高選擇性JAK1抑製劑——Upadacitinib治療炎症性腸病最新研究數據點評
編者按
2019年ECCO上公布的炎症性腸病（IBD）新葯研究數據再刷新高，不僅有對未使用過生物製劑的患者的療效及安全性評估，還有對難治人群換用不同作用機製藥物的探索，可以說是目不暇接。為了不放過任何一個學習和借鑒的機會，我們邀請國內大咖對重要研究進行點評，因為這些新的治療離我們中國並不遠，很多都在中國同步開展國際多中心臨床研究，有望與歐美國家同步上市。中山大學附屬第一醫院陳旻湖教授應邀對部分新葯數據（主要是Upadacitinib在潰瘍性結腸炎和克羅恩病的研究結果）進行解析。
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陳旻湖教授：目前尚無治癒IBD的藥物或手術方法，該病的治療目標是誘導並維持臨床緩解以及黏膜癒合，防治併發症，改善患者生命質量，加強對患者的長期管理[1]。傳統藥物治療無效的患者可以接受生物製劑如抗腫瘤壞死因子（TNF）α治療[2,3]。然而，約30%～40%的患者對首次生物治療不應答（原發無應答）[4-7]。在最初應答且繼續維持治療的患者中，約38%的患者在治療6個月後失應答，約50%的患者在1年時失應答[5,7]。對首個抗TNF藥物有效但繼發失應答的患者對第二種抗TNF藥物或其它生物製劑的應答和緩解率降低[7]。因此，在對傳統治療和抗TNF-α藥物療效不佳或不耐受的IBD患者，臨床仍需要更多治療選擇。本次ECCO大會上發表了6篇Upadacitinib治療UC及CD的II期臨床研究結果，了解並客觀分析這些最新數據，對中國IBD領域的醫生，特別是有機會參與到早期上市前研究的研究者來說，還是有必要的。
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『JAK抑製劑帶來新的治療選擇』
Janus激酶（JAK）家族有4個成員：JAK1、2、3和酪氨酸激酶2。這些細胞質激酶與細胞膜細胞因子受體有關，例如γ公共鏈（CGC）受體和糖蛋白130（gp130）跨膜蛋白[8]。JAK通路的激活會啟動生存因子、細胞因子、趨化因子和能夠促進白細胞轉運和細胞增殖的其它多種分子的表達，從而促發炎症和自身免疫性疾病[9]。抑制JAK介導的通路有望成為一種治療IBD的新方法[10]。
Upadacitinib是一種高選擇性JAK1抑製劑，正在開發用於治療成年UC和CD患者。體外研究提示Upadacitinib能夠有效抑制JAK1的活性，而對其它亞型JAK2和JAK3的抑制作用較低。Upadacitinib對JAK1的高選擇性能夠改善IBD患者治療的獲益-風險情況，基於這一臨床假設的全球多中心臨床研究正在開展，中國也積极參与其中。
『新的治療能否促進黏膜癒合？』
U-ACHIEVE研究是一項雙盲對照、8周的Upadacitinib治療UC的2期臨床研究，納入對激素、免疫抑製劑或生物製劑無效的成年患者，提示Upadacitinib可誘導緩解的臨床有效性及安全性結果已在2018年UEGW會議上口頭報告。本次ECCO會議上W. J. Sandborn等人以口頭報告形式公布了該研究內鏡評估的結果，8周時所有療效終點均觀察到劑量相關的效果，結果提示Upadacitinib 30mg和45mg QD組的內鏡改善率分別達26.9%和35.7%、內鏡緩解率分別達9.6%和17.9%、組織學改善分別達52.3%和56.3%、組織學緩解分別達35.6%和45.1%，均高於安慰劑組（內鏡改善2.2%、內鏡緩解0、組織學改善8.1%、組織學緩解2.6%）（p[11]。
除UC外，Upadacitinib在CD患者中開展的2期臨床CELEST研究提示，12/16周時評估克羅恩病簡化內鏡評分（SES-CD），≥6 mg BID劑量誘導治療組較安慰劑顯著改善總體SES-CD評分[12]。
『新的治療能否快速緩解臨床癥狀？』
G. D』Haens等報道了U-ACHIEVE研究在臨床癥狀改善的結果，提示Upadacitinib 45 mg QD組在4天時就觀察到排便次數（SFS）及直腸出血（RBS）子評分較安慰劑組有更高比例趨於改善，在8天時評估，SFS≤1患者比例達39.6%、RBS=0患者比例達62.3%、無腸道急迫感患者比例達38%、腹痛（AP）≤1患者比例達82.1%，較安慰劑組高（14%、20.9%、4.9%、55%），差異均有統計學意義。上述結果提示活動性UC患者在接受Upadacitinib治療後癥狀快速改善[13]。
另外，CELEST研究結果提示活動性CD患者在接受Upadacitinib誘導治療後，12周時≥6 mg BID劑量組體重改善顯著優於安慰劑組（範圍1.2-1.6 kg vs. -0.6 kg，p[14]。
『IBD的治療亦需關注其腸道外表現』
納入Upadacitinib UC或CD 2期研究的患者，均有半數以上存在腸道外表現[15,16]，研究觀察到腸道外表現在治療後似有所改善，但因樣本量較小還需進一步評估腸道外表現的改善情況。
結語
對IBD新治療靶點和藥物的研究是目前IBD研究熱點，從分子化合物到動物研究，再到人體的臨床試驗，往往經歷漫長的數十年，耗資巨大。高選擇性JAK1抑製劑Upadacitinib的2期臨床取得了較好的結果，該藥物研發已推進到3期臨床試驗，得到這樣的消息我們是欣喜的，也期待經過驗證的新葯能更早惠及中國患者。中國IBD醫生客觀看待有效性結果，嚴謹分析安全性數據，在全球多中心臨床研究中展現出中國醫生的學術水平和方案執行能力，有助於提高中國IBD醫生的學術聲譽，在全球IBD學術領域佔有一席之地。
參考文獻
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（本文部分照片源於 ECCO官網）
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