又一降糖葯有抗癌活性！抑制多種腫瘤生長

　　來源：奇點網

　　要奇點糕說啊，二甲雙胍簡直就是醫學領域的頂級流量。

　　1957年，二甲雙胍作為降糖葯面世，隨後又被證明可以降低心血管疾病風險。2008年，二甲雙胍的抗癌作用正式進入大眾的視野，從此走向「神葯」之路。

　　但是，能抗癌的降糖葯不止這一個，常用的二肽基肽酶4抑製劑（DPP4i），也可以抑制腫瘤生長。

　　在法國巴斯德研究院免疫研究所的Matthew L。 Albert博士的不懈研究下，DPP4i的抗癌作用和相關機制正在一點點的被世人所知。在DPP4i的誘導下，免疫細胞在腫瘤部位聚集，釋放抗癌細胞因子，抑制多種腫瘤的生長。文章發表在《自然·免疫》上[1]。

通訊作者Matthew L。 Albert博士

　　結合之前的臨床數據，Matthew L。 Albert博士知道，在多種腫瘤內，都可以觀察到二肽基肽酶4（DPP4）水平的升高，而DPP4水平的升高往往伴隨著較低的總體生存率[2-4]。

　　這就讓Matthew L。 Albert博士動了心思，反正DPP4抑製劑DPP4i（已經有多種藥物獲得FDA批准）是現成的，就先來給小鼠試一試吧。

　　秉著「廣撒網」的心態，Matthew L。 Albert博士將肝癌、乳腺癌和前列腺癌細胞接種到小鼠皮下，構建了不同腫瘤的小鼠模型，在小鼠的飲食中摻了1.1%DPP4i，以正常餵養的小鼠作為對照。

　　結果表明，DPP4i的治療控制了腫瘤的發展，三種腫瘤的生長都被明顯抑制，腫瘤質量減小。

DPP4i的治療移植腫瘤生長（從左向右依次為肝癌、乳腺癌、前列腺癌）

　　通過對腫瘤內相關細胞的變化的檢測，Matthew L。 Albert博士發現，在肝癌和乳腺癌中，DPP4i治療並沒有讓T淋巴細胞、NK細胞和中性粒細胞的水平發生多大的變化，也就是說，DPP4i並不是通過T細胞來抑制腫瘤的。但是，腫瘤部位的嗜酸性粒細胞水平幾乎是對照組的2倍。

　　難道DPP4i是通過嗜酸性粒細胞來抑制腫瘤生長的？

　　研究人員發現，在耗盡小鼠的嗜酸性粒細胞之後，DPP4i的治療就不能夠抑制腫瘤生長了。敢情DPP4i的抗腫瘤活性，還真的是通過嗜酸性粒細胞來起作用的。

　　嗜酸性粒細胞也是免疫大軍中的一員，有關其抗腫瘤的機制，在之前的研究中也有不少的成果：嗜酸性粒細胞可以促進血管生成正常化[5，6]，而且還可以通過脫粒作用，釋放細胞毒顆粒蛋白來殺傷腫瘤細胞 [7]。

　　為了找到嗜酸性粒細胞的抗腫瘤機制，首先，研究人員檢測了肝癌組織中的血管數量和其他一些因子水平。結果發現，經過DPP4i治療之後，肝癌組織中的血管數量、血管內皮生長因子、血管細胞黏附因子的水平和對照組並沒有差異。

　　就這樣，嗜酸性粒細胞通過影響血管生成來抑制腫瘤細胞生長的假設被推翻了。

　　那就來看看第二種可能吧。在脫粒作用中，粒細胞釋放過氧化物酶和其他抑菌活性物質，幫助抑制腫瘤生長。研究人員發現，DPP4i治療之後，肝癌細胞嗜酸性過氧化物酶和嗜酸性陽離子蛋白水平升高，而使用拮抗劑抑制脫粒作用之後，DPP4i對腫瘤的治療作用被消除，說明嗜酸性粒細胞是通過脫粒作用來抑制腫瘤生長的。

DPP4i治療後，CCL11和IL-33水平升高

　　接下來，研究人員進一步探究了腫瘤細胞中細胞因子和趨化因子的表達量，發現趨化因子CCL11和白細胞介素-33（IL-33）的表達顯著增加。

　　要說這CCL11啊，本來是DPP4的底物，在DPP4的酶活性被抑制之後，水平當然顯著升高。研究人員還發現，給小鼠靜脈注射CCL11，引起了嗜酸性粒細胞在腫瘤部位的聚集。而如果使用抗體中和CCL11，DDP4i對腫瘤的抑制作用也就消失了。也就是說，CCL11是DPP4i抗癌通路的關鍵一環。

　　根據之前的研究成果，IL-33是可以促進嗜酸性粒細胞活化的[8]。同時，研究人員還發現，瘤內注射IL-33可以提高CCL11的水平。在黑色素瘤小鼠模型中，IL-33水平較低，治療效果也並不是很好。但是如果使黑色素瘤細胞表達高水平的IL-33，DPP4i的治療效果可以說突飛猛進，腫瘤縮小了近一半。

IL-33水平提高之後，DPP4i治療效果變好

　　同時，如果阻斷IL-33，或者IL-33受體缺失，都會削減DPP4i的治療效果。由此，研究人員得出結論，IL-33的表達和DPP4i的抗腫瘤作用是息息相關的。

　　其實，這並不是DPP4i抗癌的唯一通路。在之前的研究中，Matthew L。 Albert博士就發現，趨化因子CXCL10可以誘導T淋巴細胞向病理組織遷移，但是DPP4可以降解趨化因子，抑制免疫細胞遷移，而DDP4i可以抑制腫瘤生長，避免DPP4「助紂為虐」[9]。

　　臨床試驗也已經證明，DPP4i的使用可以抑制DPP4對趨化因子的降解，提高患者體內的CXCL10活性[10]。

　　而在這次的實驗中，Matthew L。 Albert博士又發現了IL-33—CCL11—嗜酸性粒細胞的抗癌通路，還不需要T細胞介導。這兩條通路互相協同，抑制腫瘤生長。

　　希望在不久的將來，DPP4i可以為我們帶來更多的好消息。

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