PNAS：新型化合物可選擇性殺滅腦膠質細胞瘤幹細胞！

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作者：Michael

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全球每年有數十萬人被診斷為膠質母細胞瘤，這一惡性腦腫瘤的平均時間僅為1年，大部患者的預後極差，難以治癒。近日來自斯克里普斯研究中心的研究人員發現了一種全新的化合物，其被稱之為RIPGBM，在體外實驗中其顯示出相較於標準抗腦腫瘤藥物40倍的藥效，同時這一化合物具有極高的選擇性，在殺滅膠質母細胞瘤的同時，還能保護腦組織免受破壞。這一研究的最新研究結果發表於近期的《PNAS》雜誌。

目前已明確幹細胞機制在多種癌症中的發生、進展和複發中發揮關鍵作用，而浸潤性膠質母細胞瘤（GBM）也屬於這一類腫瘤。對於複發性膠質母細胞瘤，即使採用積極治療，患者的中位生存期目前僅為12-15個月。膠質母細胞瘤癌症幹細胞（CSC）是首批從實體腫瘤中分離和鑒定的癌症幹細胞群。這些細胞與神經幹細胞（NPC）具有共同的特徵，即含有NSC標記物，例如，Nestin和SOX2的表達，其具有自我更新、分化和產生神經幹細胞和神經元譜系細胞的能力。膠質母細胞瘤的高度浸潤性質歸因於膠質母細胞瘤癌症幹細胞在腦內遷移的能力，這一特徵也與NSCs相關。此外，膠質母細胞瘤癌症幹細胞被認為有助於癌症產生耐藥性，甚至其已被證明可促進內皮細胞的形成，進而促進供給腫瘤組織血管的生成。因此，開發用於治療GBM的治療新策略最近集中於針對該類腫瘤的幹細胞群體。

來自斯克里普斯研究中心的研究人員使用大規模篩選方法來鑒定誘導GBM CSC中細胞凋亡的藥物樣小分子。由於增殖性非干/多能GBM細胞的擴增種群用於此類篩選的用途十分有限，而使用培養的人腫瘤來源的GBM CSC的體外和體內臨床前模型可更準確地囊括該疾病的生物學行為及其內在機制。因此，研究者通過源自患者的GBM CSC作為穩定細胞系擴增，並保持其體外分化潛能，進而對它們的體內植入，腫瘤形成和遷移潛力進行了相關研究。

經過幾輪篩選後，Scripps Research化學助理教授Luke Lairson和他的同事們發現，一種名為RIPGBM的化合物在保證健康細胞不受影響的同時，能夠準確殺死GBM CSC。由於他們發現膠質母細胞瘤癌症幹細胞內存在較為特殊的催化酶，因此可以促使RIPGBM僅在其內發生作用，進而防止其對其他細胞的破壞。在這些腫瘤細胞中，修飾的化合物cRIPGBM會觸發稱為細胞凋亡的細胞自毀過程，進而殺滅腫瘤細胞。

研究人員表示，在使用人類患者衍生的膠質母細胞瘤細胞構建的標準小膠質細胞瘤模型中，未治療的小鼠在五周內出現了常見的腦腫瘤，而RIPGBM治療的小鼠則發展為相對微小的腦腫瘤，同時其與標準的抗GBM藥物temozolomide（替莫唑胺）相比，藥效要高出前者近40倍。

Lairson及其同事計划進一步開發RIPGBM，如果一切順利，在更多的動物試驗 之後，這一藥物將進行最終的人體臨床試驗。

參考文獻

Paul S. Mischelc,Luke L. Lairsond. A cell type-selective apoptosis-inducing small molecule for the treatment of brain cancer

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