劇毒中藥里的減肥「神葯」：可致食慾大減，哈佛科學家揭開其減肥機制
肥胖最主要的原因就是控制不住食慾。（圖片來源：pixabay）
對於肥胖者來說，減肥是一件非常困難的事情。有研究表明，大部分肥胖者都會產生瘦素抵抗，這意味著即使體內已有很多瘦素，提醒著「你已經吃飽了」。但是，他們的大腦卻拒絕對這些信號做出反應，不會產生飽腹感。而之前已經有研究指出雷公藤紅素可以增加瘦素敏感，最新發表在《自然·醫學》的一篇文章，發現了這背後的機制。
撰文丨李曉慧
發現新機制的團隊早在2015年就在Cell發表了一篇歷史性文章，首次提出雷公藤紅素可以增加小鼠的瘦素敏感性，來達到抑制食慾和減肥的效果。當他們向肥胖的小鼠體內注射雷公藤紅素後，小鼠的進食量下降了高達80%，同時，這些小鼠的減重比例也高達45%，可以說減肥效果非常強勁。
現在，雷公藤紅素已經被認為是最具潛力的減肥藥物之一。但是，若要雷公藤紅素具有更廣泛的發揮效力，還有一大阻礙，那就是要弄清楚雷公藤紅素是如何增加瘦素敏感性的，這種強效減肥背後的機制是什麼。不能解答這一個問題，雷公藤紅素就很難被研發成可用的藥物。
最近，發表在《自然·醫學》上的一篇文章，揭開了雷公藤紅素減肥的機制。來自哈佛醫學院的研究人員發現，雷公藤紅素是通過白細胞介素1受體1（IL1R1）來介導瘦素作用的，該受體接受來自白細胞介素1的信號。如果沒有IL1R1，雷公藤紅素對瘦素的作用就將失效。「如果敲除IL1R1，那麼雷公藤紅素就不會增加瘦素的敏感性，減肥效果就會完全消失。」該研究的通訊作者Umut Ozcan稱。目前，Umut Ozcan創辦的公司正在針對雷公藤紅素進行Ⅰ期臨床試驗。
本文的通訊作者Umut Ozcan
讓人變瘦的激素
很久之前，研究人員發現一些肥胖小鼠的DNA發生了突變，研究人員將其中一個命名為肥胖基因（ob gene），肥胖基因在正常情況下會讓體內產生一種激素，也就是瘦素。
在健康的小鼠和人類體內，瘦素由脂肪細胞分泌，並被釋放到血液中，接著它會進入下丘腦發揮作用。一方面它會抑制食物攝取的慾望，另外一方面，它通過改變代謝速率增加身體的能量消耗。在小鼠實驗中，研究人員發現肥胖基因的突變，會使肥胖小鼠無法製造瘦素，也就無法抑制食慾，在肥胖基因突變的小鼠體內注射瘦素，小鼠的體重會很快下降。
如果瘦素增加能減肥，那麼為什麼不能使用它來直接對抗肥胖呢？還記得瘦素是由脂肪細胞分泌的嗎？不管是小鼠還是人，在增重的過程中，脂肪細胞在增加，相應的，瘦素也會增加，實際上大部分的肥胖者已有很高水平的瘦素。但問題在於，他們的大腦卻不能對瘦素做出適當的反應，這被稱為「瘦素抵抗」。瘦素在增加，拚命地想告訴大腦「吃飽了」，大腦卻對此無動於衷。因為沒有產生應有的飽足感，人體會繼續進食，此時攝入量會遠超身體所需量。
瘦素抵抗除了能夠增加食物攝入量外，還會降低身體的正常代謝或者基礎代謝率，使身體在休息時燃燒的卡路里更少。目前發現，有多種因素會導致瘦素抵抗，比如持續的高水平瘦素，以及以糖和飽和脂肪為代表的某些飲食成分的過量攝入。對於這些人來說，添加額外的瘦素沒有任何減肥的作用，他們應該做的是增加瘦素的敏感度。這是一件非常困難的事情，直到近幾年才取得了突破性的成功。
劇毒中藥成分可高效減肥
2015年，哈佛醫學院、美國波士頓兒童醫院的研究人員Umut Ozcan等人發表論文首次指出，雷公藤紅素能夠增加小鼠的瘦素敏感性，抑制食慾，並達到減肥的效果。
在小鼠試驗中，研究人員向肥胖小鼠體內注射了雷公藤紅素，在注射後的一周，小鼠的食量已大幅下降，降低比例約為80%。與此同時，注射雷公藤紅素的小鼠體重也開始下降，三周過後，小鼠的體重平均下降了28%。在另外一組口服雷公藤紅素的小鼠中，體重下降更為明顯，平均下降了45%。
雷公藤紅素是從雷公藤中提取出的活性物質，而後者是中國傳統醫學中常見的一種中草藥，其中含有的多種成分已經被證實具有免疫抑制、抗炎等功效。但與此同時，雷公藤還有劇毒，它是近半個多世紀以來報道發生中毒事件最多的中草藥之一，因此對雷公藤的使用需要格外謹慎。有研究表明，雷公藤肝毒性是多種有毒物質共同作用的結果，其主要毒性物質為雷公藤甲素、雷公藤紅素及生物鹼。（所以千萬不要自行嘗試雷公藤減肥）
野生的雷公藤
儘管雷公藤紅素沒有對小鼠造成毒性作用，Ozcan稱人們扔需保持謹慎不能輕易自己嘗試，目前還需要全面深入的毒理學研究和對照臨床試驗來證實這一化合物在人體中的安全性。
現在，Umut Ozcan創辦的公司正在針對雷公藤紅素進行Ⅰ期臨床試驗。與此同時，他也在繼續深入研究雷公藤紅素為何能夠增加瘦素敏感性，其中的具體機制究竟是什麼，這是未來研發藥物的必經之路。
減肥機制被發現
考慮到瘦素是通過下丘腦起作用，Umut Ozcan團隊針對三種類型的小鼠，進行了下丘腦轉錄組分析。他們所創建的小鼠類型分別為：瘦小鼠、過度餵食引導的肥胖小鼠以及缺乏功能性瘦素受體的肥胖小鼠。經過RNA分析，他們將視線聚焦到了IL1R1，IL1R1是白細胞介素1的受體，在促炎信號通路中發揮作用。
接著他們選取敲除了IL1R1基因的肥胖小鼠和對照肥胖小鼠作為實驗對象，他們發現同時對這兩類小鼠施以雷公藤紅素，卻表現出完全不同的減重效果。對照肥胖小鼠每天的食量比敲除了IL1R1基因的小鼠要少的多，體重也迅速降低，但缺失IL1R1基因的小鼠體重未發現明顯變化。研究人員認為，這意味著雷公藤紅素要發揮減重作用，必須依賴IL1R1。「如果敲除 IL1R1，雷公藤紅素減重和提升瘦素敏感性的作用就完全消失了。」Umut Ozcan說。
未敲除IL1R1基因的小鼠，在雷公藤紅素的作用下，體重大幅下降（黑色），敲除了IL1R1基因的小鼠，雷公藤紅素未能起到明顯減重作用。（紅色）
施以雷公藤紅素一周之內，未敲除IL1R1基因的小鼠（黑色）每天平均攝食量比敲除IL1R1基因的小鼠（紅色）少的多。
之後，研究人員用藥物降低了小鼠IL1R1的活性，他們發現，雷公藤紅素的減重效果也相應發生了下降。這意味著雷公藤紅素的減重效果與IL1R1狀態緊密相關，那麼如果不使用雷公藤紅素，依靠其它小分子來提升IL1R1的活性是否能直接起到減重作用呢？研究人員希望接下來就這一方向進行深入研究。「之後，我們還將繼續研究是什麼上調了IL1R1，」Umut Ozcan說，「這將引導我們開發新的分子用於治療肥胖及與肥胖有關的疾病。」
參考鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867415005590
https://www.nature.com/articles/nm1295-1311
https://www.nature.com/articles/372425a0
http://sitn.hms.harvard.edu/flash/2015/the-skinny-on-celastrol-a-potential-future-anti-obesity-drug/
雷公藤肝毒性化學成分、毒性機制及減毒方法研究進展
《環球科學》2019年3月刊上市
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