南蛇藤醇如何使大腦對瘦素敏感，從而抑制飢餓控制肥胖

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圖片來源：網路

2015年時，南蛇藤醇（Celastrol）因強大的抗肥胖功能被廣泛報道。該藥物提取自南蛇藤的根，它幾乎抑制了肥胖小鼠食物攝入量的80%，使其體重減輕45%。Celastrol增加了大腦對瘦素的敏感度，瘦素是一種指示我們已經吃夠了的激素。但是直到現在，也沒有人知道其背後的機制。最近，由美國波士頓兒童醫院的Umut Ozcan領導的一項研究終於揭開了這個謎團。該研究近日已發表在《Nature Medicine》。

幾年前，Ozcan的團隊通過1000多種化合物的篩選確定了celastrol的效果。後來Ozcan創立了ERX製藥公司，將celastrol與其他瘦素敏化劑投入到臨床開發，該公司目前正在對celastrol進行第一階段的臨床試驗。

這項新研究表明，celastrol通過一條促炎信號通路起作用，它增加一種名為IL1R1受體的數量。研究發現，該受體接收來自細胞因子白細胞介素1的信號，其作用是Celastrol代謝行為的守門人。

該研究通訊作者Ozcan說：「如果敲除了IL1R1受體，Celastrol的瘦素增敏和抗肥胖作用就完全消失。」

缺乏IL1R1受體的小鼠也失去了Celastrol的其他代謝益處，包括抑制胰島素抵抗的2型糖尿病。

炎症是有益的？

從科學的角度看，這一發現似乎有些令人驚訝，但它與Ozcan之前取得的研究結果是一致的。發表在《Nature Medicine》（2011）和《Cell》 (2017)上的研究表明，炎症和肥胖之間的關係似乎比我們過去認為得更加複雜。炎症刺激，即細胞因子或炎症信號通路的激活，一直被認為會促進肥胖和2型糖尿病的發展。但Ozcan及其團隊的研究證明，炎症信號實際上是有益的，對於控制葡萄糖穩態是必要的。事實上，瘦素本身也是一種促炎的細胞因子。

Ozcan說：「基本上，我認為炎症信號級聯反應被錯誤地認為是肥胖和糖尿病研究的替罪羊。相反，我們的研究表明，很可能是促炎症信號通路的功能障礙導致了肥胖和2型糖尿病的發生。問題是機體對細胞因子信號產生了抗藥性，而不是細胞因子的作用。」

無論如何，研究人員相信，通過ILR1利用細胞因子信號可以改變我們的新陳代謝並幫助減輕體重。

尋找IL1R1

ILR1是通過逐步式的方法確定的。研究人員首先研究了Celastrol如何改變下丘腦（瘦素釋放信號的大腦區域）的基因表達。他們對三種小鼠進行了研究，分別是：瘦的小鼠，因過度餵養而肥胖的小鼠，以及因瘦素受體功能缺失而肥胖的小鼠。

通過分析這三組小鼠下丘腦中的RNA，Ozcan及其同事將目標聚焦在一組基因上，這組基因的上調或下調似乎可以解釋Celastrol的作用。最終，他們將研究範圍縮小到只在過度飲食的肥胖小鼠體內發生變化的基因，這些小鼠體內仍然存在瘦素受體。此時，IL1R1成為了頭號關注對象。

IL1R1的發現為肥胖治療提供了新的潛在選擇。到目前為止，Celastrol在早期試驗中取得了令人鼓舞的減肥效果,但是它最終是否能夠成功，還有待進一步的研究探索。

Ozcan說：「我們將研究是什麼上調了IL1R1。這可能會導致開發用於治療肥胖和相關疾病的新分子。這將是我們理解飢餓調節的新篇章。」

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