肝纖維化的影像學檢測方法
肝纖維化（HF）是由肝臟的炎症反應和中毒性損傷引起肝細胞外膠原、糖蛋白等基質的異常沉積，是多種慢性肝病向肝硬化、肝細胞肝癌發展的必經階段。肝纖維化可用Metavir評分系統分為F0~F4五期：F0（無纖維化），F1（匯管區纖維擴大，但無纖維間隔形成），F2（匯管區纖維性擴大，少數纖維間隔形成），F3（多數纖維間隔形成，但無硬化結節），F4（肝硬化）。隨著病理分級的遞增，進展為肝硬化及多種嚴重併發症的危險性明顯增加。然而多項研究表明在肝纖維化早期，通過臨床干預可減緩甚至逆轉其進程。故肝纖維化的早期診斷和分期有重大的臨床意義。目前臨床上肝纖維化的主要檢查方法包括：肝組織活檢、血清標誌物、影像學檢查等。肝組織活檢是肝纖維化診斷和分期的金標準，但其有創、存在取樣誤差、重複性低，不適合動態監測病情和長期隨訪。而血清標誌物缺乏肝臟特異性，容易被多種因素影響。故近年來肝纖維化的影像學成像技術成為研究熱點，其中最具前景的是超聲彈性成像和磁共振彈性成像，具有敏感性高、無輻射、無創等優點。另外，人工智慧（AI）也越來越多地應用於肝纖維化的診斷研究。
一
超聲在肝纖維化中的應用進展
非侵入性評估肝病嚴重程度和預後的超聲彈性成像技術主要包括：瞬時彈性成像（TE）、點剪切波彈性成像（pSWE）和二維剪切波彈性成像（2D-SWE），均已納入歐洲肝病學會和亞太肝病協會（EASL-ALEH）臨床實踐指南。
慢性肝病進展過程中，肝細胞的壞死、細胞外膠原纖維的沉積、小葉結構的紊亂及血流的改變等病理過程導致肝臟硬度增加。肝臟硬度與纖維化程度明顯相關。這促進了彈性超聲在肝纖維化診斷方面的發展。TE通過測量外界機械震動產生的剪切波在肝組織中的傳播速度，來測量肝臟硬度值（LSM）。pSWE用虛擬聲觸診定量技術（VTQ）測量組織內剪切波速度，推測感興趣區域（ROI）的組織硬度。2D-SWE用剪切波成像系統（SSI）測量組織的楊氏模量值，以彩色編碼的方式實時顯示組織內肝臟硬度（LS）。上述3種方法對多種慢性肝病中明顯、嚴重肝纖維化（F≥2）及肝硬化（F4）診斷的準確度均較高。F≥2、F4是病毒性肝炎患者的兩個臨床終點，F4可指導治療。TE是全球慢性肝病中研究最多、最常用的肝纖維化評估方法，能夠用於慢性丙型肝炎（CHC）、慢性乙型肝炎（CHB）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等的風險分級和臨床終點預測。但TE也存在諸多局限性（如肥胖、腹水、操作者經驗及無法選擇ROI、需要專門設備等）。pSWE和2D-SWE是繼TE之後新發展的成像技術，其中2D-SWE最具優勢，能克服TE的大部分缺點（如腹水、肋間隙過窄的患者），診斷肝纖維化的效能不亞於甚至可能優於TE，其良好的臨床應用前景不容忽視。
二
磁共振成像在肝纖維化中的應用進展
由於早期肝纖維化所引起的肝臟形態學改變多不明顯，因此以解剖形態結構成像為主的常規MRI診斷價值不大。而MRI功能成像能提供與肝纖維化生理、病理改變相關的功能信息，可廣泛用於肝纖維化的診斷。目前研究最多的功能MRI是擴散加權成像（DWI），檢測活體組織內水分子的擴散運動，通過表觀擴散係數值（ADC）來反映。肝纖維化患者由於細胞外膠原纖維增生、沉積，使水分子擴散運動受限，可能導致ADC值下降。已證實肝臟ADC值與肝纖維化分期呈負相關，DWI擅長預測中度和重度肝纖維化。肝纖維化除了細胞外水分子的擴散運動受限，肝實質的血流灌注也會有所減低。體素內不相干運動擴散加權成像（IVIM）可以在反映水分子擴散運動（D值）的同時也反映組織血流灌注情況（D*值、f值）。理論上IVIM對肝纖維化的診斷效能應優於DWI，但多項研究顯示D、D*、f值在纖維化不同階段中存在較大的重疊。故IVIM能否有效用於肝纖維化的診斷與分期尚不明確，仍需更多的臨床研究來證實。
目前最具前景的定量評估肝纖維化的影像技術是磁共振彈性成像（MRE）。MRE是通過編碼機械波在肝臟組織內的傳播所致的肝組織內質點位移，創建組織硬度彈性圖，反映肝纖維化的機械性質（如硬度、彈性和黏度）改變。組織硬度越高，剪切波波速越快。有研究表明MRE對≥F2、≥F3、F4診斷的準確性基本等同於肝組織活檢結果，可以替代肝活檢用於肝纖維化分期診斷。且MRE觀察者間評估意見一致度高於病理學家。因此，MRE是一種可靠性強、準確性高、能精確評估肝纖維化的方法。MRE也克服了TE的諸多局限性，可用於肥胖、腹水等患者，並能檢測全肝。但由於設備要求及費用較高、檢查時間長，不適用於肝臟鐵沉積患者，目前尚未普遍應用於臨床。
MRI功能成像的最新研究熱點包括：Gd-EOB-DTPA增強T1mapping成像、細胞外容積（ECV）成像、T1ρ成像及分子影像等。Gd-EOB-DTPA增強T1mapping成像是測量增強前後組織T1弛豫時間，通過計算得出增強後T1弛豫時間減低率（ΔT1）。肝纖維化時肝細胞對釓劑的攝取減低，故ΔT1與肝纖維化具有相關性。Banerjee等首次提出MR T1mapping可能是未來無創肝活檢中實用性較強的一種評估方法。肝纖維化進程中，膠原纖維的增生、沉積使ECV增大，MRI-ECV成像獲得的ECV分數與肝纖維化分級有關。研究證實MRI-ECV成像對乙型肝炎肝纖維化分級具有較大價值，可為肝纖維化分級診斷、療效評估提供有效手段，指導臨床實踐。MRI T1ρ成像是通過施加一定強度的自旋鎖定脈衝產生自旋鎖定狀態下的T1弛豫，對大分子的低頻運動較敏感，可反映肝纖維化竇周間隙內膠原蛋白等大分子的沉積，在檢測肝功能受損和肝纖維化程度方面具有潛在的應用價值。MR分子影像通過特異性靶向分子探針可視化評估肝纖維化進程。上述成像技術均有望進一步提高MRI在肝纖維化診斷方面的價值。
三
人工智慧在肝纖維化中的應用進展
現階段用於肝纖維化診斷的影像組學的經典演算法包括支持向量機（SVM）、線性判別分析、決策樹等，以及AdaBoost、隨機森林等成分類方法，但是現階段大多因為樣本量的限制以及分類依據是根據醫師經驗來判斷，此類智能影像分類診斷的敏感性、特異性準確性以及魯棒性均有待提高。近年來，深度學習憑藉其無監督式或半監督式的特徵學習和分層特徵提取的高效演算法，在疾病的多模態影像智能診斷領域取得了突破性進展。包括卷積神經網路（CNN）、深度置信網路（DBN）、循環神經網路（RNN）等在內的多種深度神經網路，部分網路已經應用到肝纖維化的多模態影像智能評價中。但超聲成像評估肝纖維化的深度學習鮮有報道，主要在MRI方面有所開展。Yasaka等通過增強MRI影像研究了深度卷積神經網路（DCNN）對肝纖維化的分期，該團隊將經過肝臟活檢或外科手術取得病理結果的634例肝纖維化病例分為534例訓練組和100例測試組，使用DCNN模型進行監督訓練，以減小深度學習評估的肝纖維化評分（Fdl）與病理分級的差異，結果顯示Fdl預測肝纖維化中F4、F3、F2的準確性分別可達0.84、0.84、0.85。表明人工智慧在肝纖維化診斷分期方面具有廣闊前景。
超聲彈性成像及MRE是迄今為止肝纖維化診斷準確度最高的無創檢查手段，能很大程度上幫助臨床制定治療策略。然而由於受到患者肥胖、腹水及肝臟鐵沉積等方面的限制，尚未廣泛應用於臨床。隨著人工智慧的快速發展，基於深度學習的數字化定量分析肝纖維化的影像方法也應運而生，這項新技術有望通過高效演算法提取多模態圖像中的重要特徵，實現肝纖維化無創、高效的診斷與分期，甚至評估患者的預後。這些影像技術可以減少甚至替代肝纖維化的肝臟組織活檢，對推進肝纖維化臨床診斷方案具有指導性意義。
作者：羅月 等 來源：中華醫學網
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