《Science》子刊：KRAS突變型肺癌或喜迎MEK抑製劑聯合用藥

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作者：Michael

導讀

大約30％的癌症存在KRAS的活化突變，其通過稱為MAPK的信號傳導途徑觸發腫瘤發生與進展。雖然目前還沒有直接針對KRAS的藥物成功，但已經開發出針對MEK的靶向治療。已知MEK是KRAS在癌症中促進MAPK級聯反應的下游蛋白之一，因此針對MEK的靶向治療理論上可抑制KRAS突變型肺癌，但實際效果一般。目前來自德克薩斯大學MD安德森癌症中心的研究人員發現ZEB1抑製劑可增強MEK的靶向治療的效果，其最新的研究成果發表於《Science Translational Medicine》雜誌。

通過肺癌細胞系和小鼠模型實驗，腫瘤學副教授Don Gibbons領導的研究小組闡明了KRAS驅動的肺癌細胞是如何將腫瘤細胞從穩定、靜止的細胞轉化為一種與胚胎髮育相關的可移動抗性細胞，進而躲避抗癌治療的。該團隊還發現一種聯合用藥，可以逆轉這種細胞轉化，恢復腫瘤細胞對靶向治療的敏感性。

Gibbons表示，「在包括肺癌在內的多種臨床腫瘤中嘗試過MEK抑製劑對腫瘤的療效，但其治療結果並不樂觀。這些藥物並沒有一直持續殺滅KRAS突變患者體內的腫瘤細胞，目前尚不清楚其原因」。

此次發現的這種間充質細胞在胚胎髮育過程中極其活躍。由於胚胎幹細胞可產生髮育中胚胎髮育所需的所有細胞類型，因此此時上皮細胞呈現間充質形式，一旦細胞正確「歸位」，間充質細胞恢復到上皮形式並促進器官的形成。由於間充質細胞在胚胎髮育過程中奇特的特性，因此其具有很高的遷移和侵襲能力，而這種上皮與間質的轉化被稱為上皮至間充質轉換（EMT），這一轉化目前已被明確廣泛存在於腫瘤的發生和進展過程。

正常的機體均具有功能正常且分化良好的上皮細胞。這些上皮細胞分遍於全身各處。當腫瘤發生時，EMT基因被各種因素激活，具有正常功能的上皮細胞向間充質細胞轉化，失去其原有的穩定功能，腫瘤組織因此得以發生髮展，最終擴散於全身各處。

當用MEK抑製劑治療具有上皮-間充質類型的KRAS突變肺癌腫瘤的小鼠模型時，間充質細胞從一開始就具有對MEK抑製劑的抗性，上皮細胞最初反應良好，但超過80％的腫瘤會隨著時間的推移變得對MEK抑製劑耐葯。

反轉EMT，恢復MAPK

以前的研究表明，一種叫做組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑製劑的藥物可以逆轉EMT，使間充質細胞恢復到正常上皮細胞。在此次研究中，用HDAC抑製劑處理細胞可抑制ZEB1，逆轉其EMT並恢復MAPK活性，使腫瘤細胞易受MEK抑製劑的控制。

HDAC抑製劑

和MEK抑製劑聯合治療縮小小鼠腫瘤

對人類腫瘤的幾個大數據集的分析表明ZEB1與MAPK途徑的激活之間存在負相關。用miR-200表達或HDAC抑製劑mocetinostat抑制ZEB1功能使敏感的癌細胞對MEK抑制敏感並顯著降低體內腫瘤生長，顯示出KRAS突變癌症極具潛力的聯合用藥策略。在人肺腫瘤樣品中，高ZEB1和低IL17RD表達與低MAPK信號傳導相關，提供預測患者對MEK抑製劑反應的潛在標誌物。

此研究還側重於將MEK抑製劑與免疫檢查點抑製劑相結合，從而釋放對腫瘤的免疫攻擊。

參考文獻：

Ignacio I. Wistuba, Don L. Gibbons. ZEB1 suppression sensitizes KRAS mutant cancers to MEK inhibition by an IL17RD-dependent mechanism.

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