JAMA：動搖歐美指南！湘雅醫生團隊分析近9萬患者數據首次發現，用曲馬多治骨關節炎與患者全因死亡風險增加104%相關丨臨床大發現

常追劇的小夥伴對這樣的場景肯定不陌生：久經沙場的老將軍雄風不在，身上的舊傷總是會疼痛難忍。

根據奇點糕的猜測，這很有可能是關節炎。由於長期的關節勞損、外傷或其他原因，關節及其周圍組織發熱、腫痛，整個人陷入無盡的疼痛折磨中。

遺憾的是，時至今日，我們對於關節炎還沒有很好的治療方法，尤其是其中的骨關節炎，主要的治療目標，也只能是，緩解疼痛，延緩疾病進展，矯正畸形，改善或恢復關節功能，改善患者的生活質量。

由於鎮痛藥物的特殊性，藥物毒性的研究變得至關重要。但是，即使小心再小心，也總有令人大吃一驚、無比後怕的事情發生。

就比如說近日發表在JAMA上的一篇文章，根據中南大學湘雅醫院骨科雷光華教授團隊與哈佛大學張餘慶教授團隊的研究成果，使用骨關節炎一線鎮痛藥物曲馬多，與其他非甾體抗炎藥物相比，跟患者全因死亡風險提高70%-104%有關！[1]

雷光華教授（左）張餘慶教授（右）

隨著世界衛生組織（WHO）「骨與關節十年」活動的啟動，骨骼疾病癒加受到重視。

骨關節炎（OA）是骨骼疾病中的一種，在75歲以上的人群中，患病率接近80%。其造成的關節腫痛、骨質增生和活動受限嚴重降低了患者的生活質量，影響正常生活[2]。

在我國，60歲以上人口已經超過了一億，而據估計，其中骨關節炎患者就有5000萬。隨著人口老齡化，這一問題必將更加突出，有效治療骨關節炎成為重大的公共衛生學問題[3]。

但是，由於骨關節炎的病因眾多，並沒有很好的方法將其根治，科學家們也只能退而求其次，控制骨關節炎引起的疼痛，力求不影響患者的正常生活。

阿片類藥物的止痛效果良好，可以應對中度到重度的疼痛。但是由於它可以和中樞神經特異性受體相互作用，成癮風險也十分高，還有可能造成呼吸抑制[4]。

非甾體抗炎藥物可以說是消炎止痛的一把好手，但是依然有不可避免的副作用，比如胃腸道的不良反應，還會增加心血管疾病風險[5]。

「神葯」阿司匹林也是非甾體抗炎藥物的一種

與前兩者相比，曲馬多的優勢十分明顯，它不像阿片類藥物有那麼大的成癮風險，對於胃腸道和心血管的反應也更加溫和。

由此，美國骨科醫師學會指南強烈推薦曲馬多或非甾體抗炎藥物治療膝關節骨性關節炎，美國風濕病學會更是將曲馬多寫進指南（2012），有條件地推薦曲馬多和非甾體抗炎藥物作為膝關節骨性關節炎患者的一線治療藥物。在美國，使用曲馬多治療膝關節骨性關節炎的處方率從2003年的5%增加到了2009年的10%[6]。

然而，曲馬多並不是無懈可擊。它是一種弱阿片受體激動劑，可以激活阿片受體，可能會對神經系統產生不利影響，增加死亡率[7]。關於曲馬多對骨關節炎患者全因死亡風險影響的研究還不甚完整，所以，雷光華教授和張餘慶教授進行了這個研究。

患者數據來自英國普通診所的電子醫療記錄資料庫（THIN），包括在2000年1月至2015年12月期間就診、年齡在50歲及以上、有骨關節炎病史的88902名患者，有癌症病史或阿片類藥物使用障礙的患者被排除。

這些患者接受曲馬多或其他鎮痛藥物的治療，包括萘普生或雙氯芬酸（常用的非選擇性非甾體抗炎葯）、塞來昔布或依託考昔（環氧酶2抑製劑），還有可待因（常用弱阿片類藥物），統計用藥一年內的死亡人數。

曲馬多在英國骨關節炎患者中處方率較高（黃色）

統計數據說明，曲馬多真不愧是被強烈推薦的藥物，處方率從2000年的3.4%上升到2013年的11.1%，雖然之後有所下降，但是依然有9.8%（2015年）。本次研究中使用曲馬多的英國患者多達44451名，佔了總樣本量的一半。

根據分析，曲馬多和可待因同屬弱阿片類藥物，平均治療時間相似，全因死亡風險也沒多大差別。

但是和其他藥物相比，曲馬多的數據實在是讓人出了一身冷汗。

雖然治療時間的角度來看，曲馬多是佔據優勢的，平均治療時間僅為22天（5-67天），而其他藥物都在24天-31天左右。

曲馬多組（黃色）和萘普生組患者（藍色）的全因死亡率

全因死亡風險統計結果卻讓人心驚。不論是和誰相比，曲馬多組患者的全因死亡風險都遠遠領跑，分別比萘普生組全因死亡風險高71%，比雙氯芬酸組全因死亡風險高88%，比塞來昔布組全因死亡風險高70%，比依託考昔組全因死亡風險高104%！

同時，曲馬多組患者心血管、胃腸道、感染、癌症和呼吸系統疾病的死亡風險都要高於非甾體抗炎藥物組。

對於曲馬多的這種表現，研究人員是有一定的心理準備的。因為曲馬多本身可能會增加低血糖、骨折或者跌倒的風險，這些都會增加老年人的死亡風險[8]；如果服用曲馬多的患者飲酒或者服用了其他中樞神經系統抑製劑，也有可能導致致命的呼吸抑制[9]。

更何況，在消化性潰瘍穿孔的治療過程中，使用曲馬多的患者，死亡風險也要高於使用非甾體抗炎葯的患者[10]。

但是，本次的研究依然存在一些局限性，比如有16.4%-29.7%的死亡原因無法確定，不能完全評估曲馬多與死亡風險的關係，而且使用曲馬多的患者大多年齡較大，BMI較高，本身死亡風險較高等。

所以，研究人員表示，還需要進一步的研究來確定曲馬多與骨關節炎患者升高的全因死亡風險是否具有因果關係。

對於我國骨關節炎患者而言，目前指南推薦的首選用藥還是非甾體抗炎葯[11]。所以大家也不用過度擔心，選擇更合理的生活方式，爭取將關節炎扼殺在搖籃里。

但無論如何，研究結果都讓人警醒，使臨床醫生在用藥時更慎重地考慮曲馬多的風險和受益，甚至可能會對美國指南產生影響，也對我國後續指南的制定有一定的指導意義。

總之，莫慌，等結果。

編輯神叨叨

科學不就是不斷建立和推翻嗎？

參考文獻：

[1]https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2727448

[2] Cushnaghan J, Dieppe P. Study of 500 patients with limb joint osteoarthritis. I. Analysis by age, sex, and distribution of symptomatic joint sites[J]. Annals of the rheumatic diseases, 1991, 50(1): 8-13.DOI:10.1136/ard.50.1.8

[3] 李寧華. 中老年人群骨關節炎的流行病學特徵[J]. 中國臨床康復, 2005, 9(38):133-135.DOI: 10.3321/j.issn:1673-8225.2005.38.069

[4] Ray W A , Chung C P , Murray K T , et al. Prescription of Long-Acting Opioids and Mortality in Patients With Chronic Noncancer Pain[J]. JAMA, 2016, 315(22):2415.DOI： 10.1001/jama.2016.7789

[5] Katz W A . Pharmacology and Clinical Experience with Tramadol in Osteoarthritis[J]. Drugs, 1996, 52(3):39-47.DOI:10.2165/00003495-199600523-00007

[6] Wright E A , Katz J N , Abrams S , et al. Trends in Prescription of Opioids from 2003–2009 in Persons with Knee Osteoarthritis[J]. Arthritis Care & Research, 2014, 66(10):1489–1495.DOI:10.1002/acr.22360

[7] Hassamal S , Miotto K , Dale W , et al. Tramadol: Understanding the Risk of Serotonin Syndrome and Seizures[J]. The American Journal of Medicine, 2018:S0002934318304029.DOI:10.1016/j.amjmed.2018.04.025

[8] Randall C , Crane J . Tramadol deaths in Northern Ireland: A review of cases from 1996 to 2012[J]. Journal of Forensic and Legal Medicine, 2014, 23:32-36.DOI:10.1016/j.jflm.2014.01.006）

[9] Fournier J P , Yin H , Nessim S J , et al. Tramadol for Noncancer Pain and the Risk of Hyponatremia[J]. The American Journal of Medicine, 2015, 128(4):418-425.e5.DOI:10.1016/j.amjmed.2014.10.046

[10] Marie L T?rring, Riis A , Christensen S , et al. Perforated peptic ulcer and short-term mortality among tramadol users[J]. British Journal of Clinical Pharmacology, 2008, 65(4):565-572.DOI:10.1111/j.1365-2125.2007.03038.x

[11]邱貴興. 骨關節炎診治指南[C]// 全國骨關節創傷學術研討會. 2011.

本文作者 | 王雪寧

能不能別問我這葯還能不能吃。。

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