謹慎用藥！糖皮質激素竟是乳腺癌轉移推手！

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作者：Ruthy

導語

數據顯示，全世界每年新診斷乳腺癌患者約140萬例，死亡50萬人，對於女性來說，乳腺癌已成為危害最大的疾病之一，堪稱「紅顏殺手」。乳腺癌是一類高度異質性的惡性腫瘤，在組織形態、免疫表型、生物學行為和治療反應上，都存在著極大的差異，導致其術後轉移和複發問題至今懸而未決。近日，瑞士巴塞爾大學的研究人員發現，糖皮質激素（GC）竟是推動乳腺癌細胞異質性發生，促進乳腺癌轉移的幕後黑手！這為乳腺癌的治療打開了一個新思路！

腫瘤異質性——乳腺癌轉移複發的元兇

人類癌症基因組測序結果表明，腫瘤細胞之間存在高度異質性。腫瘤的異質性是惡性腫瘤的特徵之一，是指腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預後等各方面產生差異，其是惡性腫瘤的特徵之一。

乳腺癌異質性起源於不同的分子分型，目前認為是不同類型的正常細胞惡性轉化的結果。乳腺癌是一個複雜的生態系統，即使只有小部分亞群細胞也可驅動整個腫瘤的進展，因為異質性的存在，生命力頑強的乳腺癌細胞亞群就成為了腫瘤發展的「功臣」並最終實現物競天擇，導致腫瘤的發展難以控制。腫瘤異質性為乳腺癌開闢了一個可為其選擇具有生存優勢的細胞的腫瘤微環境，促進了腫瘤的生長和轉移，引起患者病情惡化。也就是說，腫瘤異質性是乳腺癌轉移複發的元兇。

GC——乳腺癌異質性發生的幕後黑手

腫瘤異質性的廣泛存在已基本被證實，但瘤內不同克隆亞群間和克隆與微環境間的生物學關係仍不清楚。乳腺癌是一個非常複雜的整體，其轉移更是一個牽涉極廣的級聯反應，想追根溯源需要一個契機。有研究顯示，GC不僅能夠影響原代培養的乳腺上皮細胞的分化，還對泌乳的發生與維持起著重要的作用，也有體外實驗證實GC與乳腺癌的發生髮展有關。那麼，GC是否是我們需要的那個契機呢？

轉移瘤中GR過表達並過度活化

研究人員通過對人源性腫瘤異種移植（PDX）的小鼠模型中原發性腫瘤和匹配性轉移瘤進行轉錄譜分析，發現與對照組相比，具有轉移灶的小鼠體內糖皮質激素受體（GR）大量存在，活性明顯增加，而這些小鼠的腫瘤細胞異質性顯著增強，存活率明顯低於對照組！換言之，GR的過表達與過度活化可推動乳腺癌異質性！

GR過表達並過度活化明顯降低轉移瘤小鼠存活率

是誰讓GR過表達並過度活化的呢？我們知道，GR可介導多種應激激素（包括促腎上腺皮質激素、GC、血管緊張素等）及其衍生物，這些衍生物已在臨床上廣泛應用作抗炎劑與免疫抑製劑。然而，研究人員發現，在乳腺癌的發展進程中，這些應激激素不僅不能提供治療，反而會引起轉移瘤位點中的GR激活、定植增加，從而導致存活率下降！進一步研究發現，在乳腺癌轉移過程中，增加GC含量可促進GR的過表達與過度活化，反過來GR的活化又會促進轉移瘤內GC的進一步分泌，形成了一個互相促進的正反饋，從而極大促進了乳腺癌的轉移。

剔除ROR1可有效延長小鼠生存期，

增加小鼠存活率

同時，研究人員通過轉錄組學、蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學實驗證實GR參與激活了多個乳腺癌轉移途徑，還引發了酪氨酸激酶受體蛋白（ROR1）表達增加，導致乳腺癌患者存活率顯著下降，而臨床前模型實驗也證實了剔除ROR1可有效減少轉移瘤生長並延長小鼠存活期。

該研究提示我們對乳腺癌患者使用GC治療時應該慎之又慎，還應該盡量控制乳腺癌患者體內的GC濃度。我們知道大腦在高壓狀態下也會分泌糖皮質激素，因此患者的情緒控制也將是乳腺癌轉移防治的重要一環，而針對GR和ROR1的治療手段更是開闢了乳腺癌轉移治療的新思路，對相應靶向治療的發展具有重要的指導意義。

參考文獻：

Milan M. S. Obradovi?,et al.Glucocorticoids promote breast cancer metastasis.Nature (2019) .

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